BAB II
METODE DAN BAHAN PEMBUATAN TABLET
II.1 Metode Pembuatan Tablet
Sediaan tablet ini dapat dibuat melalui tiga macam metode, yaitu granulasi basah, granulasi kering, dan kempa langsung. Pemilihan metode pembuatan sediaan tablet ini biasanya disesuaikan dengan karakteristik zat aktif yang akan dibuat tablet, apakah zat tersebut tahan terhadap panas atau lembab, kestabilannya, besar kecilnya dosis, dan lain sebagainya.
a. Granulasi Basah, yaitu memproses campuran partikel zat aktif dan eksipien menjadi partikel yang lebih besar dengan menambahkan cairan pengikat dalam jumlah yang tepat sehingga terjadi massa lembab yang dapat digranulasi. Metode ini biasanya digunakan apabila zat aktif tahan terhadap lembab dan panas. Umumnya untuk zat aktif yang sulit dicetak langsung karena sifat aliran dan kompresibilitasnya tidak baik. Prinsip dari metode granulasi basah adalah membasahi masa tablet dengan larutan pengikat teretentu sampai mendapat tingkat kebasahan tertentu pula, kemudian masa basah tersebut digranulasi.
Metode ini membentuk granul dengan cara mengikat serbuk dengan suatu perekat sebagai pengganti pengompakan, tehnik ini membutuhkan larutan, suspensi atau bubur yang mengandung pengikat yang biasanya ditambahkan ke campuran serbuk atau dapat juga bahan tersebut dimasukan kering ke dalam campuran serbuk dan cairan dimasukan terpisah. Cairan yang ditambahkan memiliki peranan yang cukup penting dimana jembatan cair yang terbentuk di antara partikel dan kekuatan ikatannya akan meningkat bila jumlah cairan yang ditambahkan meningkat, gaya tegangan permukaan dan tekanan kapiler paling penting pada awal pembentukan granul, bila cairan sudah ditambahkan pencampuran dilanjutkan sampai tercapai dispersi yang merata dan semua bahan pengikat sudah bekerja, jika sudah diperoleh massa basah atau lembab maka massa dilewatkan pada ayakan dan diberi tekanan dengan alat penggiling atau oscillating granulator tujuannya agar terbentuk granul sehingga luas permukaan meningkat dan proses pengeringan menjadi lebih cepat, setelah pengeringan granul diayak kembali ukuran ayakan tergantung pada alat penghancur yang dugunakan dan ukuran tablet yang akan dibuat.
Keuntungan metode granulasi basah :
· Memperoleh aliran yang baik
· Meningkatkan kompresibilitas
· Untuk mendapatkan berat jenis yang sesuai
· Mengontrol pelepasan
· Mencegah pemisahan komponen campuran selama proses
· Distribusi keseragaman kandungan
· Meningkatkan kecepatan disolusi
Kekurangan metode granulasi basah:
· Banyak tahap dalam proses produksi yang harus divalidasi
· Biaya cukup tinggi
· Zat aktif yang sensitif terhadap lembab dan panas tidak dapat dikerjakan dengan cara ini. Untuk zat termolabil dilakukan dengan pelarut non air
b. Granulasi Kering disebut juga slugging, yaitu memproses partikel zat aktif dan eksipien dengan mengempa campuran bahan kering menjadi massa padat yang selanjutnya dipecah lagi untuk menghasilkan partikel yang berukuran lebih besar dari serbuk semula (granul). Prinsip dari metode ini adalah membuat granul secara mekanis, tanpa bantuan bahan pengikat dan pelarut, ikatannya didapat melalui gaya. Teknik ini yang cukup baik, digunakan untuk zat aktif yang memiliki dosis efektif yang terlalu tinggi untuk dikempa langsung atau zat aktif yang sensitif terhadap pemanasan dan kelembaban.
Pada proses ini komponen–komponen tablet dikompakan dengan mesin cetak tablet lalu ditekan ke dalam die dan dikompakan dengan punch sehingga diperoleh massa yang disebut slug, prosesnya disebut slugging, pada proses selanjutnya slug kemudian diayak dan diaduk untuk mendapatkan granul yang daya mengalirnya lebih baik dari campuran awal bila slug yang didapat belum memuaskan maka proses diatas dapat diulang. Dalam jumlah besar granulasi kering dapat juga dilakukan pada mesin khusus yang disebut roller compactor yang memiliki kemampuan memuat bahan sekitar 500 kg, roller compactor memakai dua penggiling yang putarannya saling berlawanan satu dengan yang lainnya, dan dengan bantuan tehnik hidrolik pada salah satu penggiling mesin ini mampu menghasilkan tekanan tertentu pada bahan serbuk yang mengalir dintara penggiling.
Metode ini digunakan dalam kondisi-kondisi sebagai berikut :
· Kandungan zat aktif dalam tablet tinggi
· Zat aktif susah mengalir
· Zat aktif sensitif terhadap panas dan lembab
Keuntungan cara granulasi kering adalah:
· Peralatan lebih sedikit karena tidak menggunakan larutan pengikat, mesin pengaduk berat dan pengeringan yang memakan waktu
· Baik untuk zat aktif yang sensitif terhadap panas dan lembab
· Mempercepat waktu hancur karena tidak terikat oleh pengikat
Kekurangan cara granulasi kering adalah:
· Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug
· Tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam
· Proses banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya kontaminasi silang
c. Metode Kempa Langsung, yaitu pembuatan tablet dengan mengempa langsung campuran zat aktif dan eksipien kering.tanpa melalui perlakuan awal terlebih dahulu.
Metode ini merupakan metode yang paling mudah, praktis, dan cepat pengerjaannya, namun hanya dapat digunakan pada kondisi zat aktif yang kecil dosisnya, serta zat aktif tersebut tidak tahan terhadap panas dan lembab. Ada beberapa zat berbentuk kristal seperti NaCl, NaBr dan KCl yang mungkin langsung dikempa, tetapi sebagian besar zat aktik tidak mudah untuk langsung dikempa, selain itu zat aktif tunggal yang langsung dikempa untuk dijadikan tablet kebanyakan sulit untuk pecah jika terkena air (cairan tubuh). secara umum sifat zat aktif yang cocok untuk metode kempa langsung adalah; alirannya baik, kompresibilitasnya baik, bentuknya kristal, dan mampu menciptakan adhesifitas dan kohesifitas dalam massa tablet. Sedangkan keuntungan metode kempa langsung yaitu :
- Lebih ekonomis karena validasi proses lebih sedikit
- Lebih singkat prosesnya. Karena proses yang dilakukan lebih sedikit, maka waktu yang diperlukan untuk menggunakan metode ini lebih singkat, tenaga dan mesin yang dipergunakan juga lebih sedikit.
- Dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan tidak tahan lembab
- Waktu hancur dan disolusinya lebih baik karena tidak melewati proses granul, tetapi langsung menjadi partikel. tablet kempa langsung berisi partikel halus, sehingga tidak melalui proses dari granul ke partikel halus terlebih dahulu.
Kerugian metode kempa langsung :
· Perbedaan ukuran partikel dan kerapatan bulk antara zat aktif dengan pengisi dapat menimbulkan stratifikasi di antara granul yang selanjutnya dapat menyebabkan kurang seragamnya kandungan zat aktif di dalam tablet.
· Zat aktif dengan dosis yang besar tidak mudah untuk dikempa langsung karena itu biasanya digunakan 30% dari formula agar memudahkan proses pengempaan sehingga pengisi yang dibutuhkanpun makin banyak dan mahal. Dalam beberapa kondisi pengisi dapat berinteraksi dengan obat seperti senyawa amin dan laktosa spray dried dan menghasilkan warna kuning. Pada kempa langsung mungkin terjadi aliran statik yang terjadi selama pencampuran dan pemeriksaan rutin sehingga keseragaman zat aktif dalam granul terganggu.
· Sulit dalam pemilihan eksipien karena eksipien yang digunakan harus bersifat; mudah mengalir; kompresibilitas yang baik; kohesifitas dan adhesifitas yang baik
II.2 Bahan Pembantu Granulasi Basah
A. Pengisi
Adalah zat inert yang ditambahkan dalam formula tablet yang ditujukan untuk membuat bobot tablet sesuai dengan yang diharapkan
Biasanya tablet yang mengandung zat aktif dengan dosis kecil memerlukan zat pengisi yang banyak. Jika dosis besar maka pengisi sedikit atau tidak sama sekali.
1. Avicel (mikrokristalin selulosa)
- Bentuk 103 memiliki keunggulan dibandingkan dengan 101, 102 karena volume spesifiknya kecil, aliran lebih baik dan waktu hancur lebih singkat.
- Insoluble, non-reaktif, aliran kurang baik, kapasitas pegang 50%.
- Menghasilkan tablet yang keras dengan tekanan kecil (kompresibilitas baik) dan friabilitas tablet rendah, waktu stabilitas panjang.
- Menghasilkan pembasahan yang cepat dan rata sehingga mendistribusikan cairan penggranul ke seluruh massa serbuk; menghasilkan distribusi warna dan obat yang merata.
- Bertindak sebagai pembantu mengikat, menghasilkan granul yang keras dengan sedikit fines.
- Bisa bersifat pengikat kering, disintegran, lubrikan dan glidan.
- Penggunaannya membutuhkan lubrikan; penggunaannya dapat dikombinasi dengan laktosa, manitol, starch, kalsium sulfat.
- Membantu mengatasi zat-zat yang jika overwetting (terlalu basah) menjadi seperti “clay” yang sukar digranulasi dan ketika kering granulnya menjadi keras dan resisten terhadap disintegrasi. Contoh: kaolin, kalsium karbonat.
- Avicel dalam GB memperbaiki ikatan pada pengempaan, mengurangi capping dan friabilitas tablet.
- Avicel membantu obat larut dengan air agar homogen, mencegah migrasi pewarna larut air dan membantu agar evaporasi cepat dan seragam.
- Untuk obat dengan dosis kecil, Avicel digunakan sebagai pengisi dan pengikat tambahan.
- 60% avicel PH 101 dan 40% amilum sebagai pasta 10% membuat massa lembab mudah digranulasi, membentuk granul yang kuat pada pengeringan dengan sedikit fine daripada pasta yang hanya terbuat dari amilum.
- Bentuk PH 101: serbuk, PH 102: granul, PH 103: serbuk
Sebagai disintegran :
- Merupakan disintegran yang sangat baik terutama pada konsentrasi 10% atau lebih tinggi.
- Pada GB Avicel tidak bersifat disintegran.
- Perhatian: pada konsentrasi tinggi, Avicel dapat menyebabkan tablet lengket pada lidah saat akan digunakan.
2. Kalsium sulfat trihidrat
- Digunakan sebagai pengisi untuk granulasi dengan jumlah zat aktif 20-30%.
- Sinonim: terra alba, snow white filler.
- Insoluble, non-higroskopis.
- Semakin tinggi grade-nya semakin putih, pengisi paling murah, bisa dipakai untuk zat aktif asam, netral, basa; punya kapasitas abisaorbisai yang tinggi untuk minyak.
- Pengikat yang disarankan: PVP, MC, starch paste.
3. Kalsium fosfat dibasic
- Digunakan sebagai pengisi dan pengikat untuk kempa langsung dengan memiliki ukuran paling kecil, tidak mahal, tidak dapat digunakan bersama senyawa asam atau garam asam
- Jika digunakan cairan pengikat yang terlalu banyak maka jadi lengket dan keras, tidak dapat digranul sehingga solusinya dikombinasi dengan starch/Avicel
4. Laktosa
(Lachman Tablet)
- Inkompatibel dengan: senyawa yang sangat basa, asam askorbat, salisilamid, pyrilamine maleat, phenilephrine HCl
- Granul laktosa hidrat mengandung kadar lembab 4-5%
- Laktosa adalah gula peredukasi bereaksi dengan amin menghasilkan reaksi Maillard
- Isomer: α dan β (dalam campuran berada dalam kesetimbangan kedua bentuk)
(Lachman Industri)
- Pengisi yang paling umum, ada 2 bentuk: hidrat dan anhidrat
- Jarang bereaksi dengan obat (hidrat dan anhidrat)
- Untuk GB pakai laktosa HIDRAT; laktosa anhidrat tidak mengalami reaksi Maillard (dengan zat aktif mengandung amina dengan adanya logam stearat), tetapi menyerap lembab.
- Secara umum tablet menunjukkan release rate yang baik, granulnya cepat kering, disintegrasi tablet tidak banyak dipengaruhi oleh kekerasan
(Handbook of Pharm Excipient)
- Keburukan: laktosa dpr berubah warna dengan adanya basa amin dan Mg-stearat
- Dikenal 4 macam bentuk: granul kasar (60-80 mesh), granul halus (80-100 mesh), granul spray dried (100-200 mesh), dan laktosa anhidrat
- Dikenal sebagai gula susu.
Spray-dried Lactose
(Lachman Industri)
- Untuk pengisi kempa langsung, umumnya digabung dengan Avicel. Jika tunggal digunakan dalam konsentrasi 40-50% sebagai pembawa
- Sifat direct compression-nya berkurang jika kadar air < 3%; dapat dicampur dengan 20-25% zat aktif tanpa kehilangan sifat direct compression-nya
- Kapasitas pegang 20-25% terhadap zat aktif; punya aliran baik dan karakteristik pengikatan yang lebih baik dibandingkan laktosa biasa
- Kelemahan: dapat menghitam dengan adanya lembab, amin, atau senyawa lain yang mengandung furaldehid
- Gunakan lubrikan netral atau asam
5. Sukrosa
- Bisa berfungsi sebagai pengisi/pengikat
- Jika digunakan sebagai pengikat tunggal, sukrosa membentuk granul yang keras dan tablet lebih cenderung terdisolusi daripada terdisintegrasi. Oleh karena itu banyak dikombinasi dengan pengisi insoluble lain
- Jika digunakan sebagai pengisi kering, biasanya digranulasi dengan pengikat larut air atau hidroalkohol. Kekerasan granul tergantung jumlah pengikat yang digunakan. Campuran air dan alkohol akan menghasilkan granul yang lebih lunak.
- Memiliki banyak bentuk, paling sering digunakan bentuk “confectioner” untuk GB yang mengandung 3% pati jagung untuk mencegah caking
- Sukrosa digunakan sebagai pemanis dalam tablet kunyah dan digunakan sebagai pengikat untuk memperbaiki kekerasan tablet
- Kelemahan: tablet yang dibuat dengan komposisi sebagian besar sukrosa akan mengeras pada penyimpanan. Sukrosa bukan gula pereduksi tetapi menjadi coklat pada penyimpanan dan higroskopis
- Turunan sukrosa yang dapat digunakan untuk kempa langsung:
a. Sugartab : 90-93% sukrosa, 7-10% invert sugar
b. Di Pac : 97% sukrosa, 3% modified dekstrin
c. Nu Tab : 95% sukrosa, 4% gula invert, 1% corn starch, Mg stearat
6. Dekstrosa
- Penggunannya terbatas pada GB sebagai pengisi dan pengikat
- Digunakan mirip dengan sukrosa, cenderung menghasilkan tablet yang keras terutama jika menggunakan dekstrosa anhidrat
- Menjadi coklat pada penyimpanan
7. Manitol
- Pengisi yang baik untuk tablet kunyah karena rasanya enak, sedikit manis, halus, dingin (negatif heat solution)
- Non-higroskopis, aliran jelek, membutuhkan lebih banyak cairan pengikat
- Dapat digunakan untuk formulasi vitamin, menghasilkan granul yang lebih halus dari sukrosa atau dekstrosa
- Kadar lembab granul yang dibuat dari sukrosa, dekstrosa, dan manitol setelah pengeringan semalam pada 140-150 °F adalah 0,2%
- Hanya sedikit yang terabisaorbisai di saluran cerna, jika digunakan banyak dapat bersifat laksatif
8. Emdex dan Celutab
(Lachman Industri)
- Dapat bereaksi dengan amin pada suhu dan kelembaban tinggi
- Bebas mengalir dan dapat dikempa langsung, mengandung 8-10% lembab, kekerasan tablet dapat meningkat setelah pengempaan
- Starch terhidrolisa mengandung 90-92% dekstrosa dan 3-5% maltosa
- Dapat digunakan sebagai pengganti manitol pada talbet kunyah karena manis dan berasa halus.
9. Starch 1500 (penjelasan ada di bagian Pengikat)
B. Adsorben
- Adsorben harus memiliki titik leleh yang tinggi. Dengan titik leleh tinggi setelah terjadi lelehan pertama akan terbentuk massa yang bertitik leleh lebih tinggi.
- Manfaat adsorben: mencegah tablet basah oleh lelehan zat aktif, jika tablet basah maka tablet akan lengket dalam cetakan. Bekerja menyerap lelehan zat aktif.
Contoh:
- Avicel
- Bolus alba
- Kaolin, bentonit, Mg silikat, MgO, trikalsium fosfat
- Aerosil
C. Pengikat
- Pengikat bisa berupa gula dan polimer.
- Pengikat yang berupa polimer alam: starch, gum (acacia, tragacanth, gelatin)
- Pengikat yang berupa polimer sintetik: PVP, metilselulosa, etilselulosa, hidroksipropilselulosa
- Bisa dengan cara kering/basah. Cara basah lebih sedikit membutuhkan bahan.
- Jumlah larutan pengikat yang dibutuhkan untuk 3 kg pengisi tercantum pada tabel
(Lachman Tablet halaman 161)
1. Starch (amylum)
(Lachman Tablet)
- Dapat digunakan sebagai pengisi, pengikat, dan penghancur
- Dalam bentuk musilago amili 5-10%
- Cara: suspensikan starch 1:1/2-1 dalam air dingin, tambahkan 2-4 kali air mendidih dengan pengadukan konstan sampai starch mengembang menjadi transparan yang dapat diencerkan
- Cara lain: suspensi starch dalam air dipanaskan
- Mengandung kadar air 11-14%; akan menyebabkan tablet terdisintegrasi dengan cepat (hal 161)
- Pembuatannya harus hati-hati agar diperoleh musilago yang baik, tidak terhidrolisis, dan tidak mengarang
- Pemakaian terbaik maksimal 30%. Jika dosis zat aktif besar, starch diganti dengan penghacur yang lebih baik, yaitu avicel.
- Tablet yang mengandung amilum dengan konsentrasi tinggi menunjukkan tablet yang rapuh dan sukar dikeringkan
- Amilum yang tidak dimodifikasi tidak mempunyai sifat kompresibilitas yang baik dan mempunyai friabilitas yang besar, dan akan terjadinya capping pada tablet jika digunakan dalam jumlah besar
Sebagai disintegran:
- Merupakan disintegran yang baik dan ditambahkan dalam campuran kering (dalam fasa dalam dan atau fasa luar pada metoda granulasi kering atau kempa langsung, atau dalam fasa luar pada metoda granulasi basah)
- Perhatian: tidak boleh diberikan pada massa basah
3. Amilum pragelatinasi
- Merupakan pati yang sudah dimasak dan dikeringkan lagi. Dapat digunakan sebagai pengganti starch paste karena lebih mudah larut dalam air hangat tanpa pemanasan
- Dapat ditambahkan kering ke dalam serbuk kemudian dibasahkan dengan air membentuk massa lembab
4. Gelatin
- Digunakan pada konsentrasi 5-10% sebanyak 1-5% dari formula
- Sudah jarang digunakan, digantikan PVP, MC. Cenderung menghasilkan tablet yang keras dan memerlukan disintegran yang aktif
- Dapat digunakan untuk senyawa yang sulit diikat
- Kelemahan: rentan bakteri dan jamur
- Jika masih diperlukan pengikat yang lebih kuat, dapat digunakan larutan gelatin dalam air 2-10%, yang dibuat dengan menghidrasi gelatin dalam air dingin selama beberapa jam/semalam kemudian dipanaskan sampai mendidih, larutan gelatin harus dipertahankan hangat sampai digunakan karena akan menjadi gel pada pendinginan
5. Larutan sukrosa
- Membentuk granul keras, kekerasan diatur dari konsentrasi sukrosa 20-85%
- Sangat baik sebagai pembawa soluble dyes dan menghasilkan warna beragam
- Digunakan untuk menggranulasi tribasic fosfat yang umumnya memerlukan pengikat yang lebih kohesif dari musilago amili; pada tablet ferro sulfat, bertindak sebagai pengikat dan pelindung ferrosulfat dr oksidasi
- Senyawa lain yang pengikatnya bisa berupa gula: aminofilin, asetopheretidin, asetaminofen, meprobamate
6. Larutan akasia
- Digunakan pada konsentrasi 10-25%; untuk mengurangi mephenesin (dosis besar dan sukar digranulasi)
- Menghasilkan granul yang keras tetapi tidak mengeras pada penyimpanan
- Kelemahan: dapat terkontaminasi mikroba
- Kadang ditambah lubrikan cair PEG 6000 untuk membantu pencetakan tablet dan disintegrasi tablet
7. PVP
- Nama dagang: Kollidon atau Plasdon
- Inert, larut air dan alkohol, digunakan dalam konsentrasi 3-15%, sedikit higroskopis, tidak mengeras selama penyimpanan (baik untuk tablet kunyah)
- Tablet efervesen bisa dibuat menggunakan PVP dalam etanol anhidrat. Jangan menggunakan isopropanol anhidrat karena meninggalkan bau pada granul.
- Konsentrasi 5% menghasilkan kompresibilitas yang baik dari serbuk Natrium bikarbonat dan asam sitrat sehingga tablet bereaksi cepat dan disolusi cepat.
- PVP baik untuk tablet kunyah terutama untuk alumunium hidroksida, Mg(OH)2
8. Selulosa
- Metil selulosa
- 1-5% larutan air; larutan 5% menghasilkan kekerasan yang sama dengan musilago amili
- Dapat digunakan untuk menggranulasi soluble/insoluble powder; pengikat yang baik untuk eksipien laktosa, manitol, dan gula
- Keuntungan: dapat dikompres cepat, tidak mengeras pada penyimpanan
b. CMC Na
- 5-15%
- Inkompatibel dengan Mg, Ca, Al, dan garamnya
- Menghasilkan granul yang lebih rapuh dari PVP kecenderungan untuk mengeras; umumnya tablet mempunyai waktu disintegrasi yang lebih lama
c. Etil selulosa
- Larutan dalam alkohol. Low grades digunakan sebagai pengikat 2-10% dalam etanol
- Dapat digunakan untuk menggranulasi serbuk yang sukar digranulasi: asetaminofen, kafein, meprobamat, ferofu, arat, dan dapat digunakan sebagai pengikat non air untuk serbuk yang tidak tahan air seperti asam askorbat
- Dapat memperlambat disintegrasi
9. Polivinil alkohol
- Larut air, mirip akasia tapi tidak terlalu rentan dengan bakteri
- Membentuk granul yang lebih lunak dari acacia, menghasilkan tablet yang disintegrasi lebih cepat dan tidak mengeras pada penyimpanan
10. PEG 6000
- Sebagai pengikat anhidrat, dimana air dan alkohol tidak dapat digunakan
- PEG 6000 merupakan padatan putih yang meleleh pada 70-750C dan mengeras pada 56-630C
11. N-HPC (Nisso-HPC)
- Larut dalam air dan pelarut organik alkohol, propilen glikol, metilen klorida, aseton dan kloroform. Jika digunakan sebagai pelarut pada granulasi basah N-HPC dilaruntukan dalam air atau alkohol.
- Cara:
- Melarutkan dalam air
- N-HPC ditambahkan sedikit demi sedikit ke dalam air sambil diaduk kuat
- 20-30% air dipanaskan sampai 600C dan N-HPC ditambahkan perlahan-lahan sambil diaduk. Setelah itu ditambahkan sisa air. Dengan cara ini pelarutan lebih cepat.
- Melaruntukan dalam pelarut organik
D. Flavour
(Lachman Industri)
- Digunakan untuk tablet kunyah
- Penambahan pewangi dapat dilakukan dalam keadaan kering, biasanya sebagai fasa luar, sedangkan yang cair ditambahkan dengan menyemprotkan ke dalam massa cetak
- Flavour yang digunakan adalah bentuk flavour oil yang diabsorbsikan ke adsorben
- Jumlah yang digunakan maksimal 0,5-0,75%
E. Disintegran
Fungsi : untuk memecah tablet
Cara pakai : – saat granulasi
- sebelum dicetak (paling baik)
1. Starch (amylum)
2. Starch 1500
3. Sodium starch glycolate (primogel, explotab)
- Pemakaian: 1-20% dengan konsentrasi optimum 4%
- Explotab tidak dapat sebagai penghancur dalam
- Mekanisme sama dengan starch secara umum, merupakan starch termodifikasi sehingga mampu menyerap air 200-300%
- Waktu disintegrasi ditentukan pula oleh besarnya tekanan pengempaan
- Perhatian: pada suhu dan kelembaban yang tinggi dapat memperlama waktu disintegrasi sehingga memperlambat waktu disolusi
4. Selulosa (selulosa, metilselulosa, CMC, CMC-Na, Avicel, Acdisol)
- Acdisol merupakan ikatan silang dari CMC-Na dan sangat baik untuk digunakan sebagai disintegran karena larut air dan memiliki afinitas yang besar pada air.
- Acdisol ini digolongkan pada super disintegran. Penggunaan 2-5%.
5. Gums (agar, pectin, tragacant, guar gum)
- Pemakaian: 1-10%
- Bukan merupakan disintegran yang baik, karena kapasitas pengembangannya yang relatif rendah
6. Clays
- Pemakaian: 2-10%, sifat hilang jika digranulasi
- Bukan merupakan disintegran yang baik, karena dapat menyebabkan perubahan warna secara keseluruhan
7. Alginat (asam alginat dan Na-alginat)
- Pemakaian: 1-5% (asam alginat) atau 2,5-10% (Na-alginat)
- Memiliki afinitas yang besar terhadap air
F. Lubrikan
- Konsentrasi optimum: 1%
- Fungsi: sebagai eksipien untuk menghilangkan gesekan/friksi saat pengempaan dan penarikan tablet ke luar cetakan
- Jenis:
- Water soluble: banyak digunakan untuk tablet larut air seperti tablet/serbuk effervescent
- Water insoluble: paling banyak dan digunakan konsentrasi rendah
- Mekanisme:
- Fluid type lubricant
Membentuk lapisan cair antara massa cetak dengan logam cetakan. Dapat meninggalkan noda pada tablet
- Boundary type lubricant
Dengan berinteraksi antara gugus polar lubrikan dengan molekul pada permukaan logam. Tipe ini memiliki adheren terhadap cetakan lebih baik
- Lubrikan dapat menyebarkan tekanan saat pengempaan dan meningkatkan bobot jenis partikel secara keseluruhan
- Semakin kecil ukuran granul, dibutuhkan lubrikan yang semakin banyak
- Secara umum lubrikan dapat memperlama waktu hancur tablet dan menurunkan kecepatan disolusi karena sifatnya yang hidrofob
- Perhatian: aspirin tidak stabil dengan adanya senyawa alkaline, misalnya lubrikan alkalin stearat. Penggantinya dapat digunakan talk.
- Lubrikan carbowax seringkali diberikan dalam bentuk larutan alkohol
- Ketika lubrikan ditambahkan saat granulasi, mereka akan membentuk lapisan di sekitar granul sehingga dapat mengurangi kerusakan tablet setelah dikempa. Pembentukan lapisan ini juga akan menyebabkan tablet menjadi labih berpori, elastik, mudah melar, dan memberikan hasil tablet yang lebih besar sehingga tablet mudah pecah
- Lubrikan seringkali ditambahkan secara kering ketika semuanya telah homogen, dan dicampur pada 2-5 menit akhir dari total waktu pencampuran 10-30 menit
- Metode penambahan lubrikan di akhir (sebagai fasa luar-setelah granul dibentuk) memberikan hasil yang lebih baik terhadap kekerasan tablet dan kemudahannya untuk dikeluarkan dibandingkan dengan metode penambahan lubrikan saat dilakukan granulasi
- Sebagai lubrikan tunggal, Mg-lauril sulfiat pada konsentrasi yang lebih rendah dapat dikombinasi dengan Mg-stearat
Water soluble lubricant Water insoluble lubricant
Asam borat : 1% Logam (Mg, Ca, Na) stearat : ¼-2%
Sodium chloride : 5% Asam stearat : ¼-2%
DL-Leusine :1-5% Sterofex : ¼-2%
Carbowax 4000/6000 : 1-5% Talk : 1-5%
Sodium oleat : 5% Waxes : 1-5%
Sodium benzoat : 5% Stearowet : 1-5%
Sodium asetat : 5% Gliseril behapte (Compritol 888):
Sodium lauril sulfat : 1-5% dapat pula sebagai pengikat, dapat
Mg-lauril sulfat : 1-2% dikombinasi dengan Mg-stearat
Sodium benzoat + sodium asetat: 1-5%
G. Glidan
- Secara umum, fine silica > Mg stearat > talk murni
- Talk mengandung sejumlah kecil Al silikat dan Fe. Harus hati-hati untuk zat aktif yang penguraiannya dikatalisis oleh Fe
1. Cab-O-Sil : 5-10%
2. Corn starch : 5-10%
3. Aerosil : 1-3%
4. Talk : 5%
5. Syloid : 0,1-0,5%
H. Anti Adheren
- Yang paling baik adalah yang larut air, dan yang paling efisien adalah DL-Leusine
- Biasa digunakan pada produk yang mengandung vitamin E dosis tinggi karena cenderung terjadi picking
1. Talk : 1-5%
2. Logam stearat : <1%
3. Cab-O-Sil : 0,1-0,5%
4. Syloid : 0,1-0,5%
5. Corn starch : 3-10%
6. DL-Leusine : 3-10%
7. Na-lauril sulfat: <1%
II.3 Perkembangan Formula Tablet
Pada bagian ini akan diterangkan pembuatan tablet dan permasalahannya. Karena umumnya bahan disini berasal dari catatan atau pengalaman, maka tidak ada pustaka pada bagian ini. Bagian ini dibuat untuk pertimbangan pemilihan metode dan formulasi teoritik, aplikasi formula teoritik, dan penanggulangan permasalahan yang mungkin terjadi pada pembuatan.
I. Granulasi Basah
1. Zat Aktif A
Fase Dalam (92%)
Zat Aktif Sesuai dosis
Amilum Kering 10% bobot total
Musilago amili 10% bobot total (atau 1/3 bobot tablet)
Laktosa q.s
Fase Luar (8%)
Mg Stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5%
Pada tablet yang dinuat dengan menggunakan musilago amili sebagai pengikat, disolusi zat aktif dari dalam granul akan dipersulit, karena musilago amili yang sudah kering sulit ditembus sehingga disolusi zat aktif dari granul akan lebih sukses. Selain itu, pengeringan granul memerlukan waktu yang lebih lama dan memerlukan suhu pengeringan yang tinggi. Amilum harus dalam keadaan kering, jika fungsinya sebagai penghancur. Jika bercampur dengan air maka sifat penghancurnya akan berkurang. Amilum kering yang bisa digunakan adalah amprotab. Sifat dari amilum kering : kompresibilitas kecil, waktu hancur granul lama sehingga menyebabkan waktu hancur tablet menjadi lama, dan friabilitas yang jelek.
2. Pengikat diganti PVP untuk zat yang sukar dikompresi. PVP larut dalam air, tetapi penguapannya akan diperlama sehingga digunakan pelarut etanol 95%.
Fase Dalam (92%)
Zat aktif A sesuai dosis
PVP 2%
Eatanol q.s
Amilum kering 10% dari bobot total
Laktosa q.s
Fase Luar (8%)
Mg Stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5%
PVP sifatnya higroskopis, sehingga dapat mengakibatkan tablet menjadi basah, tapi sebenarnya dengan 2% tidak terlalu bermasalah. Jika sedikit bermasalah dapat digunakan aerosil sebanyak 1% sehingga formula fase luar menjadi : Mg Stearat 1%, Talk 1%, Aerosil 1%, Amilum kering 5%, tapi formula ini jarang digunakan.
3. Amilum kering bukan penghancur FD yang baik, maka dapat ditambahkan ac-di-sol (± 3%) untuk memperbaiki waktu hancur. Tetapi karena ac-di-sol mahal harganya maka sebagai alternatif dapat digunakan starch 1500 atau primogel/eksplotab sebagai penghancur fasa luar. Formula akan menjadi :
Fase Dalam (92%)
Zat aktif A sesuai dosis
PVP 2%
Eatanol q.s
Amilum kering 10% dari bobot total atau
Ac-di-sol 3%
Laktosa q.s
Fase Luar (8%)
Mg Stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5% atau
Acdisol 3% atau
Eksplotab 5% atau
Starch 1500 5%
Umumnya starch 1500 dan eksplotab digunakan sebagai penghancur luar, jarang digunakan sebagai penghancur fasa dalam.
4. Laktosa mempunyai kompresibilitas yang buruk sehingga friabilitasnyapun buruk. Untuk memperoleh tablet yang lebih baik, maka laktosa dapat diganti dengan avicel. Terdapat tiga jenis avicel yang sering digunakan yaitu : Avicel pH 101 (berbentuk serbuk, umumnya digunakan dalam formulasi GB), Avicel pH 102 (berbentuk granul, umumnya digunakan dalam formulasi Gkdan KL), Avicel pH 103 (berbentuk granul dengan ukuran lebih kecil dan dapat menghasilkan waktu hancur yang lebih cepat). Formula tablet akan menjadi :
Fase Dalam (92%)
Zat aktif A sesuai dosis
PVP 2%
Eatanol q.s
Amilum kering 10% dari bobot total atau
Ac-di-sol 3%
Avicel q.s
Fase Luar (8%)
Mg Stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5% atau
Acdisol 3% atau
Eksplotab 5% atau
Starch 1500 5%
II. Granulasi Kering
Digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan lembab, misalnya antibiotik.
1 Fase Dalam (97%)
Zat aktif A sesuai dosis
Amilum kering 10%
Laktosa q.s
Fase Luar (3%)
Mg stearat 1%
Talk 2%
Pembuatan slug : FD + ½ FL = 97% + 1,5% = 98,5%, lalu dicetak dan dihancurkan (slug) hingga kecepatan aliran ≥4 gr/dt. Setelah jadi slug kemudian ditambahkan sisa ½ FL (1,5%)
2. Karena kompresibilitas laktosa buruk, maka dapat diganti dengan :
Fase Dalam (97%)
Zat aktif A sesuai dosis
Amilum kering 10%
LHPC 21 10%
Laktosa q.s
Karena laktosa memiliki sifat aliran yang jelek, laktosa dapat diganti dengan avicel.
Fase Dalam (97%)
Zat aktif A sesuai dosis
Amilum kering 10%
LHPC 21 10%
Avicel q.s
LHPC 21 juga dapat penghancur sehingga amilum kering dapat dihilangkan. Penggunaan LHPC 21 akan meningkatkan ongkos produksi karena harga LHPC 21 mahal. LHPC 21 dapat diganti dengan eksplotab/primorgel atau starch 1500.
Fase Dalam (97%)
Zat aktif A sesuai dosis
Eksplotab/starch 1500 5%
Avicel q.s
Modifikasi fase luar hampir sama dengan modifikasi fase luar pada formulasi GB.
III. Kempa Langsung
Digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan lembab dan dosisnya kecil. Formulasi KL dibatasi oleh jumlah fine (serbuk yang tidak mempunyai sifat aliran (seperti talk, mg stearat, dan zat aktif). Jumlah maksimal dari fine adalah 30%. Umumnya dosis zat aktif yang digunakan adalah dibawah 50% agar keseragaman kandungan produk akhir bagus. Jika terlalu besar sebaiknya disluging. Syarat-syarat zat aktif untuk cetak langsung adalah : mempunyai sifat aliran yang bagus, kohesif, kompresibilitas.
1. Zat aktif A sesuai dosis
Laktosa spray dried q.s
Mg stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5%
2. Digunakan kombinasi avicel dan eksplotab. Avicel memiliki kompresibilitas yang baik, tetapi alirannya kurang baik. Untuk memperbaik alirannya maka diguanakan eksplotab. Selain itu eksplotab berfungsi pula sebagai penghancur.
Zat aktif A sesuai dosis
Avicel : Eksplotab (3:7) q.s
Mg stearat 1%
Talk 2%
3. Digunakan kombinasi starch 1500 dan avicel (3:1) yang dikenal pula sebagai ”running powder”. Running powder ini memiliki sifat aliran dan kompresibilitas yang baik. Tapi daya hancur running powder tidak bagus, sehingga dapat ditambahkan penghancur luar seperti amilum kering, eksplotab, atau ac-di-sol.
Zat aktif A sesuai dosis
Avicel : Starch 1500 (3:1) q.s
Mg stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5% atau
Eksplotab 5% atau
Ac-di-sol 3%
Contoh Perhitungan Tablet
I. Granulasi Basah
Contoh : Zat aktif paracetamol 500 mg
Direncanakan bobot tablet 700 mg, dibuat 1000 tablet
Formula : Fase Dalam (92%)
Paracetamol 500 g
Amilum 10% dari bobot tablet 70 g
Musilago amili 10% (1/3 FD) 21,5 g
Laktosa 52,5 g
644 g
Fase Luar (8%)
Mg stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5%
Cara menghitung :
- Musilago amili = 1/3 x 644 g = 215 g
setelah dikeringkan = 10% x 215 g = 21,5 g
- Laktosa = 644 – (500 + 70 + 21,5) = 52,5 g
Misalnya : Granul FD yang diperoleh 600 g dengan kadar air 2%, maka untuk kadar air 0%, bobot granulnya = 0,98 x 600 = 588 g. Jumlah tablet yang diperoleh = 588/644 x 1000 tablet = 913,04 tablet.
Fase luar yang ditambahkan :
Mg stearat 1% = 1/92 x 600 g = 6,52 g
Talk 2% = 2/92 x 600 g = 13,04 g
Amilum kering 5% = 5/92 x 600 g = 32,60 g
| Bobot tablet yang diperoleh | = | 600 g + 6,52 g + 13,04 g + 32,6 g |
| 913,04 |
= 714,27 g
II. Granulasi Kering
Contoh : Zat A 400 mg; bobot tablet 600 mg; jumlah tablet 1000 tablet
Formula : Fase dalam (97%)
Zat A 400 g
Amilum 10% bobot tablet 60 g
Laktosa 122 g
582 g
Fase Luar (3%)
Mg stearat 1% 6 g
Talk 2% 12 g
Slug (98,5%) Zat A 400 g
Amilum 60 g
Laktosa 122 g
Mg stearat 3 g
Talk 6 g
591 g
Misalnya : slug yang diperoleh = 500 mg, maka sisa FL yang ditambahkan :
Mg stearat = 500/591 x 3 = 2,538 g
Talk = 500/591 x 6 = 5,076 g
Slug + sisa FL = 500 g + 7,614 g = 507,614 g
Jumlah tablet yang diperoleh = 500/591 x 1000 = 846,024 g
Bobot tablet = 507,614/846,024 ≈ 0,6 g
III. Kempa Langsung
Contoh : Zat A 25 mg; bobot tablet 250 mg; dibuat 1000 tablet
Formula : Zat A 25 g
Pengisi q.s 217,5 g
Mg stearat (1%) 2,5 g
Talk (2%) 5 g
250 g
Bahan siap dikempa menjadi tablet…..!!!!!
Tidak ada komentar:
Posting Komentar