Keuntungan dan Kerugian TDDS

TDDS merupakan singkatan dari Transdermal Drug Delivery System, yaitu suatu sistem penyampaian obat (jadi tidak sekedar bentuk sediaan obat) melalui kulit. 

TDDS dikembangkan dengan tujuan pengobatan sistemik melalui kontak pada permukaan kulit. Contoh pengembangannya adalah Scopolamine-releasing ’Transdermal Drug Delivery System’ yang digunakan untuk perawatan profilaksis atau motion-induced nausea, kemudian diikuti dengan pemasaran Nitroglyserin-releasing ’Transdermal Drug Delivery System’ yang sukses dan Isosorbide Dinitrate-releasing ’Transdermal Drug Delivery System’ untuk perawatan angina pectoris, Clonidine-releasing ’Transdermal Drug Delivery System’ (Catapres®) untuk terapi hipertensi, Estradiol-releasing ’Transdermal Drug Delivery System’ (Estraderm®) untuk perawatan sindrom postmenopause, serta Fentanyl-releasing ’Transdermal Drug Delivery System’ (Duragesic®) untuk perawatan analgesik pada penderita kanker.

Keuntungan TDDS:
• Tidak terjadi gangguan seperti absorpsi gastrointestinal (adanya cairan gastrointestinal yang asam, gerakan peristaltik, kecepatan pengosongan lambung)
• First Pass Effect di hati dapat dihindari sehingga dapat meminimalkan dosis obat
• Cocok pada obat yang mempunyai karakteristik mempunyai indeks terapi sempit, memiliki waktu paruh eliminasi yang pendek dan poor oral absorption
• Pengontrolan kadar obat dalam plasma dapat diprediksi dan terpercaya
• Dapat meningkatkan kenyamanan penggunaan obat pada pasien
• Penghentian terapi dapat dilakukan jika diinginkan
• Kadar obat efektif dalam plasma dapat dipertahankan selama 1-7 hari

Kerugian TDDS:

• Tidak dapat digunakan untuk obat yang memerlukan dosis tinggi
• Tidak dapat menggunakan obat dengan molekul yang besar
• Penggunaan obat dapat menyebabkan iritasi atau alergi
• ’Extensive metabolism in skin’

Yang harus dipertimbangan pada pembuatan TDDS:
• Permeabilitas obat terhadap kulit terbatas
• Hanya dipergunakan untuk obat dengan dosis rendah
• Ada kemungkinan untuk terjadi reaksi iritasi dan hipersensitifitas
• Adanya variasi/perbedaan permeabilitas kulit
• Tingginya harga produksi
• Sifat fisikokimia obat yang harus dipertimbangkan:
• Titik didih bahan aktif harus < 200 oC
• Obat tidak menstimulasi reaksi imun pada kulit
• Adanya hambatan farmakokinetik dan farmakodinamik
• Obat harus memberikan sifat adhesi yang cukup pada kulit


Disarikan dari berbagai sumber antara lain: 

http://www.aapspharmaceutica.com/inside/discussion_groups/socal/imagespdfs/Gochnour.pdf

Faktor-Faktor Farmasetik yang Mempengaruhi Pemberian Obat Secara Parenteral

Beberapa karakteristik farmasetik mempengaruhi metoda,rute pemberian, kecepatan dan ketercapaian ketersediaan hayati obat-obat yang diberikan secara parenteral. 

Faktor-faktor itu antara lain kelarutan obat dan volume injeksi; karakteristik pembawa; pH dan osmolalitas larutan injeksi, bentuk sediaan injeksi dan komponen formulasi.

Kelarutan Obat dan Volume Injeksi

Pada pemberian secara intravena, obat-obat harus sepenuhnya dalam keadaan terlarut dalam pembawa (dan lebih disukai pembawa yang digunakan adalah air). Kelarutan obat dalam pembawa yang digunakan dan dosis yang diperlukan akan menentukan volume injeksi intravena. Untuk rute injeksi selain intravena seperti intramuskular, intradermal, subkutan, intraokular, intraventrikular, intratekal, ada volume maksimum yang dapat diberikan. Untuk rute intramuskular sediaan injeksi dapat berupa suspensi atau larutan dalam pembawa non air.

Karakteristik Pembawa

Pembawa air dapat digunakan untuk sediaan injeksi melalui berbagai rute pemberian, sedangkan injeksi dalam pembawa non air (yang bercampur atau tidak bercampur dengan air) hanya digunakan terutama untuk rute injeksi intramuskular. Injeksi dengan rute pemberian intravena dapat diformulasikan dengan menggunakan pelarut campur (misalnya untuk formula injeksi mengandung diazepam, digoxin dan fenitoin), dengan catatan kecepatan pemberian infus harus tetap diperhatikan agar tidak terjadi pengendapan obat di lokasi pemberian. Emulsi lemak dapat juga diberikan secara intravena (dengan catatan emulsinya harus berupa emulsi mikro). Pembawa non air yang lebih kental dari air akan mempengaruhi kecepatan injeksi melalui jarum dan kecepatan absorpsi di lokasi injeksi.

pH dan Osmolalitas Larutan Injeksi

Idealnya sediaan injeksi adalah isohidri dan isotoni dengan cairan biologis, sayangnya hal ini seringkali tidak dapat dicapai karena beberapa sebab, misalnya banyak obat-obat yang tidak stabil pada pH netral (pH cairan biologis). Karena itu banyak obat diformulasikan dalam bentuk sediaan injeksi pada pH stabilitasnya yang tidak sama dengan pH cairan biologis. Sebagai contoh diazoxide (turunan benzotiadiazin non diuretik) diformulasikan sebagai sediaan injeksi pada pH stabilitasnya yaitu 11,6. Banyak senyawa obat yang merupakan basa lemah banyak diformulasikan sebagai sediaan injeksi dalam bentuk garamnya (misalnya tetrasiklin HCl) pada pH stabilitasnya yaitu sekitar 2,0. Atau senyawa obat yang merupakan asam lemah banyak diformulasikan sebagai sediaan injeksi dalam bentuk garamnya (misalnya Dilantin®) pada pH stabilitasnya yaitu sekitar 12,0. Sediaan injeksi dengan pH ekstrem (berbeda jauh dari pH cairan biologis) harus diinjeksikan dengan kecepatan yang terkontrol untuk menghindari terjadinya nyeri dan iritasi pada pasien serta terjadinya kerusakan jaringan di sekitar lokasi penyuntikan.

Beberapa formulasi sediaan injeksi merupakan sediaan yang hiperosmotik atau hipertoni dibandingkan dengan cairan biologis dengan tujuan untuk mencapai ketersediaan hayati yang diinginkan. Sebagai contoh adalah golongan anestetik spinal, diaxozide dan golongan diuretik osmotik, dan obat tetes mata sulfasetamide. Produk nutrisi parenteral mengandung asam amino dan dekstrosa dengan konsentrasi tinggi sehingga hipertoni. Larutan ini disebut larutan hiperalimentasi dan harus diberikan melalui vena yang besar seperti vena subclavian. Darah dari vena ini langsung menuju jantung sehingga larutan yang hipertoni itu langsung diencerkan dengan volume darah yang besar.

Pada umumnya sediaan yang hipertoni merupakan kontarindikasi untuk rute pemberian intramuskular dan subkutan. Karena pada lokasi penyuntikan tersebut, tidak banyak cairan biologis yang tersedia untuk mengencerkan larutan hipertoni itu sehingga hal ini dapat menimbulkan rasa sakit dan kerusakan jaringan di sekitar tempat penyuntikan.

Bentuk Sediaan Injeksi

Bentuk sediaan parenteral berupa larutan sejati, suspensi atau padatan steril untuk direkonstitusi dengan pembawa steril. Bentuk sediaan suspensi hanya dapat digunakan melalui rute intramuskular dan subkutan. Tidak boleh ada partikel sedikitpun pada sediaan yang diberikan secara intravena, atau rute parenteral lain yang obatnya langsung cairan biologis atau jaringan yang sensitif (misal otak atau mata), sehingga untuk rute-rute tersebut bentuk sediaannya harus berupa larutan sejati. Padatan steril sebelum digunakan harus dilarutkan dahulu dalam pembawa steril sebelum digunakan. Formulasi ini seringkali berhubungan dengan stabilitas bahan aktif obat dalam bventuk terlarut. Karena itu pelarutan bahan aktif obat dilakukan sesaat sebelum penyuntikan dilakukan.

Komponen Formulasi

Komponen formulasi sediaan parenteral antara lain meliputi bahan aktif obat, pembawa, pendapar, pengisotoni, antioksidan, surfaktan, pengikat logam (chelating agents) dan pengawet. Komponen pengawet terutama digunakan untuk sediaan dosis ganda atau multidose. Pengawet tidak boleh diberikan pada sediaan injeksi untuk rute melalui cairan cerebrospinal atau cairan intraokular karena dapat menimbulkan toksisitas. Surfaktan kadang dimasukkan dalam formulasi untuk meningkatkan kelarutan bahan aktif, tapi harus diingat surfaktan dapat juga mengubah permeabilitas membran, oleh karena itu sebaiknya surfaktan digunakan dengan hati-hati pada sediaan yang ditujukan untuk rute intramuskular dan subkutan.

Untuk sediaan pelepasan lambat atau terkontrol seringkali ditambahkan eksipien berupa pelarut minyak atau polimer dengan berat molekul yang tinggi. Sediaan pelepasan lambat ini seringkali ditujukan untuk rute subkutan atau intramuskular.

...........................
untuk posting ini aku ngintip buku Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volume I, yang diedit oleh Kenneth A. Avis, Leon Lachman dan Herbert A. Lieberman, Marcel Dekker, Inc., New York, 1984, halaman 14-16. 

KAITAN FORMULASI DENGAN PARAMETER KUALITAS OBAT

Yang Termasuk Parameter Kualitas Obat, antara lain:

1. Keamanan (Safety)
2. Kemanjuran (Efficacy)
3. Kestabilan (Durability)
4. Keajegan / Ketersediaan di pasaran (Reliability)
5. Kemudahan penggunaan (Easybility)
6. Kenyamanan pemakaian (Comfortability)

1. KAITAN FORMULASI DENGAN KEAMANAN (Safety):

Pada dasarnya senyawa-senyawa obat adalah racun. Efek racun obat dapat muncul disebabkan oleh dosis yang berlebih, atau dosis yang kurang (dalam kasus resistensi antibiotika), hasil metabolit obat dalam tubuh (akibat rute pemberian yang digunakan), hasil interaksi zat aktif obat dengan eksipien atau efek racun yang muncul akibat ketidakstabilan bahan aktif obat selama proses pembuatan.

Dalam formulasi dosis harus dihitung dengan cermat. Dosis dalam satuan sediaan harus mempertimbangkan dosis bahan baku zat aktif obat, rentang berat satuan sediaan (misal rentang berat tablet 500 mg  5%). Tujuannya adalah agar diperoleh dosis yang tepat, tidak berlebih (berbahaya pada obat dengn jendela terapi yang sempit) dan juga tidak kurang (resiko resistensi pada antibiotik). Kepentingan penghitungan dosis juga terlihat pada saat memformulasikan sediaan sustained/controlled release. Dosis satuannya harus dihitung berdasarkan dosis awal dan dosis pemeliharaan serta rentang waktu pemberian dosis berikutnya.

Dalam memformulasikan sediaan obat harus dipertimbangkan juga adanya hasil metabolit yang toksik yang terjadi akibat rute pemberian yang digunakan. Misalkan pada rute pemberian secara oral suatu obat diuraikan oleh enzim pencernaan menjadi metabolit yang toksik, maka seharusnya obat tersebut tidak diformulasikan untuk pemakaian oral, tetapi melalui rute lain bila memungkinkan.

Interaksi bahan aktif obat dengan eksipien yang digunakan dalam pembuatan sediaan yang menghasilkan efek toksik juga harus menjadi pertimbangan dalam memformulasikan suatu sediaan karena hal ini menyangkut keamanan pemakai.

Faktor ancaman terhadap keamanan pemakai obat yang berhubungan dengan proses pembuatan misalnya adalah pada pencetakan tablet suatu antibiotik yang merupakan polimorf, dimana bentuk kristal yang tidak aktif farmakologis dapat muncul selama pencetakan tablet. Hal ini mengurangi aktivitas farmakologi antibiotik tersebut yang kemungkinan dapat memicu terjadinya resistensi. Apalagi bila akibat pencetakan yang terjdi adalah bentuk kristal yang aktif farmakologis tapi toksik.Untuk itu sebaiknya antibiotika tersebut tidak diformulasikan menjadi bentuk tablet melainkan dapat diganti menjadi kapsul.

Contoh lain kaitan formulasi dengan keamanan adalah larutan injeksi harus dibuat isotoni dan bebas pirogen. Bila larutan hipotoni harus ditambahkan zat pengisotoni, dan agar bebas pirogen dilakukan sterilisasi dengan metoda yang sesuai.

Obat tetes mata yang ‘multiple dose’ pada formulasinya harus dimasukkan komponen pengawet, karena penggunaan ‘multiple dose’ selama penyimpanan kemungkinan terkontaminasi bakteri, sehingga bila diteteskan ke mata akan menyebabkan infeksi, jadi harus ditambahkan pengawet yang sesuai.

2. KAITAN FORMULASI DENGAN KEMANJURAN (Efficacy):

Obat secara umum ditujukan untuk mengobati penyakit atau mengatasi kelainan fisiologis tubuh, karena itu yang diharapkan tujuan tersebut tercapai setelah minum obat selama beberapa waktu tertentu. Agar tujuan tersebut tercapai maka bahan aktif obat dalam sediaan obat yang digunakan oleh konsumen harus dapat mencapai tempat kerja obat di dalam tubuh dalam jumlah yang efektif dan obat bertahan di situ sampai pelepasan obat tuntas, baru kemudian terjadi eliminasi obat dari tubuh.

Karena itu formulasi bentuk sediaan obat harus mengusahakan agar obat yang dibuat dan dikonsumsi melalui rute yang sesuai untuk bentuk sediaannya dapat mencapai tempat kerjanya dalam jumlah yang efektif, dan bertahan di tempat kerja sampai pelepasan obat sempurna sebelum akhirnya obat dieliminasi dari tubuh.

3. KAITAN FORMULASI DENGAN KESTABILAN (Durability):

Bahan aktif obat umumnya didisain menjadi bentuk sediaan, proses produksinya umumnya dilakukan oleh industri pembuat obat. Dari bahan aktif obat, diproduksi, dikemas, didistribusikan ke pasar hingga akhirnya sampai ke konsumen untuk digunakan memerlukan waktu yang cukup lama. Karena itu dalam memformulasikan suatu bentuk sediaan obat harus dipertimbangkan stabilitas bahan aktif obat, juga eksipiennya, agar sediaan obat tetap bertahan memiliki efek farmakologis sampai batas waktu penggunaannya. Studi stabilitas bahan aktif yang harus dilakukan dalam memformulasikan suatu sediaan obat antara lain stabilitas terhadap okidasi, fotolisis, hidrolisis, panas atau suhu pada saat penyimpanan dan transportasi obat, dan stabilitas selama berantaraksi dengan eksipien .

4. KAITAN FORMULASI DENGAN KEAJEGAN/ Ketersediaan di pasaran (Reliability):

Keajegan yang dimaksud di sini adalah keajegan pasokan di pasaran yang terkait dengan aktivitas memformulasikan suatu sediaan. Sediaan obat umumnya diproduksi dalam skala besar di industri farmasi. Bahan baku obat di Indonesia saat ini banyak yang sudah merupakan produksi lokal, tetapi banyak juga yang masih impor. Dalam membuat formula sediaan dalam hal ini harus mempertimbangkan pemilihan bahan baku zat aktif dan eksipien yang mudah diperoleh di pasaran karena pasokan dari pembuat bahan baku lancar. Terutama untuk bahan baku yang harus diimpor. Karena itu dalam pengembangan formulasi perlu dicoba beberapa formula yang menggunakan bahan baku yang berasal dari beberapa pabrik yang berbeda, kemudian sediaan jadinya diuji penampilan fisik, uji yang berhubungan dengan bentuk sediaan yang dibuat, uji ketersediaan hayati, dan stabilitasnya. Dari beberapa formula yang menghasilkan sediaan yang baik pada skala produksi semestinya dipilih formula yang pasokan bahan bakunya lancar agar setiap saat pasar menghendaki sediaan itu dapat ajeg diproduksi.

5. KAITAN FORMULASI DENGAN KEMUDAHAN PENGGUNAAN (Easybility):

Pada masa kini formulasi sediaan farmasi tidak hanya ditujukan untuk membuat sediaan yang dianggap konvensional tetapi diarahkan untuk membuat sistem penyampaian obat (drug delivery sistem) agar tujuan pengobatan tercapai. Salah satu pertimbangan yang digunakan dalam pengembangan sistem penyampaian obat adalah kemudahan penggunaan bagi pasien. Contohnya adalah formulasi sediaan ‘oral sustained/controlled release’ tujuannya antara lain agas mengurangi frekuensi penggunaan obat yang biasanya tiga kali sehari menjadi satu kali sehari. Contoh lain adalah pengembangan obat-obat anti TBC yang sekarang dikembangkan menjadi FDC Tablet (fixed dose composition tablet) yang dapat terdiri dari 2,3 atau 4 komponen obat anti TBC yang diformulasikan dalam satu tablet. Hal ini ditujukan agar pasien tidak repot setiap kali harus meminum 2-4 obat sekaligus, dan hal ini juga bermanfaat agar kepatuhan pasien dalam meminum obat terjaga. Perkembangan Transdermal Drug Delivery System sekarang ini antara lain juga dengan mempertimbangkan agar pemakaiannya bagi pasien menjadi lebih mudah.

6. KAITAN FORMULASI DENGAN KENYAMANAN PENGGUNAAN (Comfortability):

Hal ini merupakan hal klasik yang menjadi pertimbangan dalam memformulasikan sediaan farmasi. Untuk sediaan pemberian oral agar pasien / konsumen (terutama segmen anak-anak) merasa nyaman menggunakan maka perlu ditambahkan ‘flavouring agents’ selama penembahannya tidak mempengaruhi kerja dan stabilitas bahan aktif obat. Untuk menutup bau dan rasa yang pahit pada sediaan oral padat maka diformulasikan dalam bentuk kapsul atau tablet bersalut. Untuk menghindari efek samping iritasi lambung dapat diformulasikan bahan aktif obat bersama-sama dengan bahan aktif yang dapat mengatasi iritasi lambung. Formulasi obat-obat kontrasepsi berbentuk ‘patch’ ditujukan untuk mengganti bentuk susuk yang pemakaiannya lebih tidak nyaman bagi pasien.

Sumber : http://ma-share.blogspot.com/2009/08/kaitan-formulasi-dengan-parameter

MEMBUAT TABLET DENGAN KECEPATAN DISOLUSI ZAT AKTIF MAKSIMUM (Bagian 3 dari 3 Postingan)

PROSES PEMBUATAN TABLET

Metoda Granulasi
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa proses granulasi meningkatkan kecepatan disolusi dari zat aktif yang kurang larut. Pemakaian bahan pengisi seperti amilum, laktosa anhidrat, laktosa spray-dried dan mikrokristal selulosa cenderung meningkatkan hidrofilisitas zat aktif dan meningkatkan karakteristik disolusinya. Karena itu sering dikatakan metoda granulasi basah lebih baik dibanding metoda granulasi kering atau slugging. Tetapi sekarang dengan lebih canggihnya mesin cetak tablet dan adanya bahan-bahan yang cocok untuk tablet cetak langsung, dengan formula yang sesuai dapat dihasilkan tablet dengan karakteristik disolusi yang lebih baik dari tablet yang dibuat dengan cara granulasi basah. Bila digunakan metoda granulasi basah maka harus diperhatikan waktu pencampuran granul, jumlah zat pengikat, metoda, waktu dan suhu pengeringan, waktu pencampuran dengan lubrikan, usia granul (saat pencetakan), kadar air granul saat pencetakan dan kekerasan tablet.
Ho dan Hersey, memperkenalkan suatu metoda novel granulasi yang didasarkan pada terbentuknya aglomerat bila penggerusan serbuk dilakukan dalam waktu yang panjang. Metoda ini disebut Agglomerative Phase of Comminution (APOC). Metoda ini diketahui menghasilkan tablet dengan kekuatan mekanik yang lebih besar dan kecepatan disolusi zat aktif yang lebih besar dibanding tablet yang diperoleh dengan cara granulasi basah. Tetapi bagaimanapun pemilihan metoda pembuatan tablet yang menekankan pada hasil yang memiliki karakteristik disolusi yang baik harus tetap mempertimbangkan kecocokannya dengan zat aktif yang digunakan. Misalnya zat aktif tidak tahan dengan suhu pengeringan (panas) atau terhidrolisa dengan adanya air, sebaiknya tidak dibuat dengan metoda granulasi basah. Sedangkan zat aktif yang merupakan polimorf yang dengan penggerusan dapat terjadi polimorf yang tidak aktif secara biologi maka tidak dapat digranulasi dengan cara APOC.

Kekuatan Kompresi (Pencetakan)
Kekuatan kompresi pada satu sisi menyebabkan penambahan luas permukaan partikel tablet yang memberi efek meningkatkan disolusi zat aktif, tetapi pada sisi yang lain memberi efek menurunkan disolusi karena meningkatnya ikatan antar partikel akan meningkatkan densitas sehingga akan meningkatkan kekerasan tablet.
Kekuatan kompresi berpengaruh pada densitas, porositas, kekerasan dan waktu hancur tablet. Porositas tablet dapat memfasilitasi penetrasi medium ke dalam tablet, sehingga membuat tablet lebih cepat hancur memungkinkan zat aktifnya terliberasi dari matriks tablet dan terdisolusi. Kekuatan kompresi yang besar akan mengurangi porositas tablet sehingga kemungkinan dapat berpengaruh pada disolusi zat aktifnya. Kekuatan kompresi yang besar juga akan meningkatkan kekerasan tablet, sehingga meningkatkan waktu hancurnya dan mungkin dapat menurunkan kecepatan disolusi zat aktifnya.
Jadi pengaruh kekuatan kompresi terhadap disolusi zat aktif dari tablet sebenarnya merupakan akibat berbagai faktor yang saling bergantung. Karena itu menentukan kekuatan kompresi harus mempertimbangkan faktor-faktor yang saling bergantung tersebut, yang penting diperoleh tablet dengan kekerasan yang optimal dan memiliki waktu hancur yang cukup singkat serta karakteristik disolusi zat aktifnya juga memenuhi syarat.

PENUTUP

Demikian sudah diuraikan faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi zat aktif dari sediaan tablet yang berasal dari sifat fisikokimia zat aktif, formulasi tablet dan proses pembuatan tablet. Dari uraian di atas teoritis bila ingin membuat tablet dengan kecepatan disolusi zat aktif yang maksimum dalam media yang dipersyaratkan maka dapat dicapai dengan menggunakan:
a. Pilih bentuk zat aktif yang memiliki kelarutan paling tinggi (misal bentuk garamnya)
b. Dilakukan pengecilan ukuran partikel zat aktif lebih dahulu sampai tingkat yang optimum
c. Pilih bentuk zat aktif yang anhidrat
d. Pilih bahan pengisi golongan amilum yang sudah ada di pasaran (spesifikasi jelas) digunakan dengan konsentrasi 5-20%
e. Pilih disintegran Ac-Di-Sol digunakan dengan konsentrasi yang sesuai
f. Pilih lubrikan Mg-sterat <1% bila zat aktif cukup hidrofil, atau pakai Na-lauril sulfat bila zat aktif sangat hidrofob dan kelarutan kecil
g. Pilih pengikat polivinilpirolidon 3-15%
h. Kalau perlu ditambahkan Na-Lauril Sulfat untuk meningkatkan pembasahan
i. Dibuat dengan metoda granulasi basah
j. Kekuatan kompresi sedang

Uraian di atas adalah uraian teoritis yang belum tentu dapat diterapkan pada semua zat aktif. Karena sesungguhnya untuk memperoleh kecepatan disolusi zat aktif yang maksimum itu harus melihat zat aktif yang digunakan, baru kemudian ditetapkan formulasinya (bahan-bahan pendukungnya) serta proses pembuatan tablet yang sesuai dengan sifat zat aktif tersebut .

Semoga 3 bagian tulisan ini bermanfaat buat anda.

O ya untuk bahan tulisan itu aku ngintip bukunya pak Hamed M. Abdou
(Dissolution, Bioavailability & Bioequivalence, Mack Publishing Company, Pensylvania, 53-105) dan bukunya pak Lieberman, pak Lachman dan pak Schwartz (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablet Volume 1, 2nd ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 88-120 ). 

MEMBUAT TABLET DENGAN KECEPATAN DISOLUSI ZAT AKTIF MAKSIMUM (Bagian 2 dari 3 Postingan)

FORMULASI TABLET

Bahan Pengisi
Kecepatan disolusi zat aktif dari sediaan tablet dapat dipengaruhi oleh bahan pengisi tablet yang digunakan. Pemakaian amilum sebagai bahan pengisi dengan konsentrasi 5-20% diketahui dapat meningkatkan kecepatan disolusi zat aktif karena adanya amilum berfungsi juga sebagai disintegran. Bila waktu hancur lebih cepat dapat diharapkan kecepatan disolusi juga meningkat. Underwood dan Cadwallader meneliti kemampuan beberapa jenis amilum dalam meningkatkan disolusi zat aktif dari sediaan tablet, dan hasilnya adalah kemampuan meningkatkan disolusi pada amilum kentang >amilum jagung>amilum garut (ararut)> amilum beras , bila pengujian disolusi menggunakan pengaduk tipe ‘stirring’. Sedangkan bila digunakan pengaduk tipe ‘oscillating’ maka kemampuan meningkatkan kecepatan disolusi pada amilum jagung>amilum beras>amilum garut>amilum kentang.

Disintegran
Disintegran adalah bahan yang digunakan untuk memecahkan tablet bila tablet terpapar pada lingkungan berair. Pemilihan disintegran yang baik umumnya akan mengantar pada peningkatan kecepatan disolusi. Secara umum dikenal enam golongan disintegran yaitu golongan amilum, ‘clay’, selulose, alginat, ‘gum’ dan lain-lain. Dari enam golongan itu ada yang dikenal dapat dipakai luas untuk berbagai macam zat aktif dan memberi waktu disintegrasi yang cukup pendek. Disintegran itu antara lain sodium starch glycolat (Primojel/Explotab), Starch 1500 (keduanya ini dari golongan amilum dengan beberapa modifikasi) dan Ac-Di-Sol yaitu sutu bentuk ‘crosslink’ dari karboksimetilselulosa natrium.Agar dapat membantu meningkatkan kecepatan disolusi harus dipilih disintegran yang memeberikan waktu hancur yang singkat tetapi juga cocok untuk zat aktif yang digunakan.

Lubrikan
Fungsi utama lubrikan adalah untuk mengurangi friksi pada antar partikel dan antara permukaan tablet dan dinding die selama pencetakan. Seringkali lubrikan juga berfungsi sebagai antiadherent dan glidan. Antiadherent itu untuk mencegah perlengketan ke punch dan dinding die. Sedang glidan untuk memperbaiki aliran granul/serbuk. Pemakaian lubrikan dan waktu pencampurannya yang tidak tepat dapat menurunkan efektivitas disintegran. Lubrikan hidrofobik seperti magnesium stearat akan membentuk film hidrofobik yang tipis di sekeliling eksipien tablet sehingga mencegah penetrasi air melewati pori tablet dan menunda disintegrasi tablet, dan biasanya hal ini dapat berpengaruh pada kecepatan disolusi zat aktifnya. Karena itu pemakaian lubrikan harus dalam jumlah yang tepat dan waktu pencampurannya dengan seluruh eksipien (serta zat aktif) harus dalam waktu yang tepat pula agar tidak berpengaruh secara signifikan terhadap waktu hancur dan disolusi zat aktifnya. Sebaliknya Natrium Laurilsulfat bila digunakan sebagai lubrikan akan meningkatkan kecepatan disolusi zat aktif. Hal ini terutama karena natrium lauril sulfat meningkatkan pembasahan dan penetrasi pelarut ke dalam tablet dan granul sebagai akibat dari turunnya tegangan permukaan antara permukaan partikel tablet dan pelarut (media disolusi).
Umumnya dengan evaluasi berbagai faktor, golongan logam stearat (magnesium/kalsium/natrium) paling baik digunakan sebagai lubrikan asalkan dalam jumlah kecil (<1%) dan dicampur dengan matriks (bahan-bahan) tablet dalam waktu yang cukup singkat. Tetapi bila bila karakteristik disolusi dari zat aktif yang hidrofobik sangat ingin ditingkatkan maka bisa digunakan surfaktan seperti natriun lauril sulfat sebagai lubrikan.

Bahan Pengikat
Bahan pengikat adalah zat yang ditambahkan untuk menambah kohesivitas atau kualitas ikatan dari serbuk bahan tablet untuk menjamin tablet tidak mudah pecah sesudah pencetakan. Bahan pengikat digunakan pada tablet yang dibuat dengan metoda granulasi basah.Yang termasuk bahan pengikat adalah larutan gelatin, amilum, gula, gum alam (akasia, tragakan) dan gum sintetik (polietilen glikol, polivinilpirolidon, veegum dan karboksimetilselulosa).
Metoda granulasi basah diketahui dapat meningkatkan kecepatan disolusi zat aktif yang kurang larut dengan cara membuat permukaan partikel menjadi lebih hidrofilik. Solvgang dan Finholt meneliti disolusi granul fenobrbital, fenasetin dan prednisolon lebih baik dibanding disolusi serbuknya. Disamping itu terbukti bahwa disolusi tablet hasil pencetakan granulnya juga lebih baik dari disolusi granulnya. Hal ini disebabkan oleh karena tablet menjadi lebih mudah terbasahi dan kenyataan bahwa adanya deformasi granul selama pencetakan meningkatkan luas permukaan sehingga pembasahan menjadi lebih efektif lagi. Pemilihan bahan pengikat harus disesuaikan dengan zat aktif dan dalam jumlah tepat agar diperoleh kualitas pengikatan yang diinginkan tetapi tidak mempengaruhi kualitas disintegrasi tablet dan disolusi zat aktifnya.

Zat Tambahan Lain
Zat tambahan lain di sini misalnya adalah surfaktan, zat pewarna dan komponen salut. Ada kalanya dalam formula tablet ditambahkan surfaktan terutama untuk tablet yang memiliki sifat permukaan hidrofobik dan kelarutan kecil. Penambahan dalam jumlah kecil (
Penambahan dalam jumlah besar (>harga konsentrasi misel kritik) surfaktan berfungsi untuk meningkatkan kelarutan zat aktif dengan cara membentuk misel dengan zat aktif sehingga hal ini akan meningkatkan disolusi juga.

Ada kalanya tablet perlu diberi warna sehingga dalam formulanya ditambahkan zat warna yang larut air. Kadang-kadang adanya zat warna ini dapat menurunkan kecepatan disolusi zat aktif . Hal ini terjadi pada disolusi Sulfatiazol yang diketahui menurun dengan adanya FD&C Blue No.1. Efek pengurangan disolusi ini disebabkan oleh molekul zat warna teradsorpsi pada permukaan partikel zat aktif sehingga mengahalangi disolusinya. Karena itu perlu kehati-hatian pada penambahan zat warna pada formula tablet agar tidak terjadi pengaruh pada kecepatan disolusi zat aktifnya.

Komponen salut khususnya shellac (selulosa asetat ftalat) dapat memberi pengaruh yang signifikan pada kecepatan disolusi zat aktif dari tablet salutnya. Tetapi biasanya efek ini lebih disebabkan karena waktu hancur dan kelarutan zat salutnya daripada tablet intinya.

MEMBUAT TABLET DENGAN KECEPATAN DISOLUSI ZAT AKTIF MAKSIMUM (Bagian 1 dari 3 Postingan)

PENDAHULUAN

Disolusi secara umum didefinisikan sebagai proses melarutnya zat padat (dalam zat cair). Sedangkan tablet menurut Farmakope Indonesia edisi ketiga adalah sediaan padat, kompak, berbentuk silinder putih dengan kedua permukaan rata atau cembung, mengandung dalam jumlah tertentu satu atau beberapa jenis zat aktif dengan atau tanpa zat tambahan.

Disolusi zat aktif dalam sediaan tablet secara umum dipengaruhi oleh faktor yang menyangkut keadaan tablet itu sendiri dan faktor yang berhubungan dengan peralatan disolusi dan parameter pengujian disolusi.

Faktor yang mempengaruhi disolusi zat aktif dalam sediaan tablet yang menyangkut keadaan tablet itu sendiri meliputi:
a. Sifat-sifat fisikokimia zat aktif itu sendiri
b. Formulasi Tablet (pemilihan pengisi, pengikat, disintegran, lubrikan, zat tambahan lain)
c. Proses Pembuatan (metoda granulasi, gaya kompresi)

Faktor yang mempengaruhi disolusi zat aktif dalam sediaan tablet yang menyangkut peralatan dan parameter pengujian disolusi meliputi:
a. Pengadukan dan kecepatan pengadukan
b. Media disolusi (jenis, pH, viskositas, volume,’sink condition’, deaerasi, suhu dan tegangan permukaan)

Tulisan ini hanya membahas faktor yang mempengaruhi disolusi zat aktif dalam sediaaan tablet yang menyangkut keadaan tablet itu sendiri, dan pemilihan bahan untuk formulasi sehingga diperoleh tablet dengan kecepatan disolusi yang maksimum secara teoritis.

SIFAT-SIFAT FISIKOKIMIA ZAT AKTIF

Kelarutan Zat Aktif:
Kelarutan zat aktif (dalam media air) memegang peranan penting dalam disolusi. Sesuai dengan Rumus Noyes and Whitney yang dimodifikasi sebagai berikut:

R = dc/dt = k.DS/vh . [Cs – Ct] = k1 [Cs – Ct]

pada keadaan ‘sink condition’ persamaan di atas menjadi:
R = k2.Cs

Dimana R = kecepatan disolusi; D=koefisien difusi; S=total luas permukaan partikel ; v=volume media disolusi; h= tebal lapisan difusi; sedangkan k, k1 dan k2 adalah konstanta disolusi pada masing-masing persamaan di atas.

Dari persamaan R = k2 Cs bila dibuat plot antara R dan Cs harus diperoleh garis lurus dengan kemiringan = k2.

Dari penelitian yang dilakukan oleh Hamlin, et al, pada 45 jenis zat dengan kelarutan yang berbeda disimpulkan bahwa kecepatan disolusi berbanding lurus dengan harga kelarutannya (dalam medium yang sama). Dan secara matematis ditemukan hubungan R = 2,24.Cs, yang berarti kecepatan disolusi berbanding lurus dengan 2,24 kali harga kelarutannya. Jadi kecepatan disolusi akan makin besar pada zat aktif yang harga kelarutannya dalam medium disolusi makin besar.

Pembentukan Garam:
Pembentukan garam merupakan suatu pendekatan yang umum dilakukan dalam usaha untuk meningkatkan kelarutan zat dan kecepatan disolusinya. Hasil studi yang dilakukan oleh Nelson menunjukkan bahwa kecepatan disolusi beberapa asam lemah lebih rendah dibanding kecepatan disolusi garam dari asam-asam lemah tersebut. Karena itu bila dalam formulasi sediaan tablet memungkinkan untuk memilih zat aktif dalam bentuk garamnya, maka ada kemungkinan akan diperoleh kecepatan disolusi yang lebih tinggi.

Ukuran Partikel:
Seperti diketahui kelarutan suatu zat bergantung pada ukuran partikel zat tersebut. Persamaan Ostwald-Freundlich sebagai menyatakan:
ln S sebanding dengan 1/r

dimana S adalah kelarutan zat dan r adalah jari-jari ukuran partikel. Jadi log naturalis kelarutan berbanding terbalik dengan ukuran partikel. Bila ukuran partikel makin kecil (jari-jari kecil) maka harga ln S akan makin besar maka S (kelarutan) akan makin besar juga. Bila kelarutan makin besar maka diharapkan kecepatan disolusi akan bertambah besar pula. Karena itu untuk meningkatkan kecepatan disolusi zat aktif dari tablet bila memungkinkan perlu dilakukan pengecilan ukuran partikel zat aktif sampai tingkat yang mikro. Pengecilan partikel secara ekstrem ini tidak dapat dilakukan secara milling biasa tetapi harus dengan metoda khusus seperti mendispersikan zat aktif dalam pembawa yang larut air seperti larutan PVP.

Keadaan Kristal:
Karakteristik keadaan padat zat aktif seperti amorfisitas, kristalinitas, keadaan hidrasi, solvasi dan struktur polimorfik diketahui memberi pengaruh pada kecepatan disolusi. Banyak penelitian menunjukkan bahwa bentuk anhidrat memiliki kelarutan yang lebih tinggi daripada bentuk hidratnya, hal ini terbukti pada ampisilin, kalsium sulfat dan teofilin, yang bentuk anhidratnya memiliki kelarutan lebih besar dari bentuk hidratnya, dengan demikian kecepatan disolusinya juga lebih tinggi dari bentuk hidratnya.

Polimorfisme:
Polimorfisme pada zat aktif diketahui potensial memberi perbedaan kecepatan disolusi pada setiap bentuk polimorfnya. Biasanya bentuk-bentuk polimorf memberi kecepatan disolusi lebih baik daripada bentuk stabilnya. Karena itu dalam usaha untuk meningkatkan disolusi zat aktif, bila memungkinkan dipilih bentuk polimorf yang diketahui memberikan kecepatan disolusi terbesar.

EKSIPIEN TABLET ANTI ADHEREN

ANTI ADHEREN

Fungsi utama dari anti adheren adalah mencegah penempelan tablet pada punch atau pada dinding die. (Lachman Tablets, 110)
-        Bahan yang paling baik adalah yang larut air dan yang paling efisien adalah DL-leusin. (Lachman Tablets, 114)
-        Biasa digunakan pada produk yang mengandung vitamin E dosis tinggi karena cenderung terjadi picking. (Lachman Tablets, 114)

Jenis	Kadar (%)
Talk	1-5
Cornstarch	3-10
Cab-O-Sil	0,1-0,5
Siloid	0,1-0,5
DL-leusin	3-10
Sodium lauril sulfat	<1
Metalik stearat	<1

1. Talk (HOPE, 5^th,767)

Pemakaian           : Digunakan di dalam formulasi tablet sebagai antiadheren dengan konsentrasi 1-10%.
Kelarutan              : praktis tidak larut dalam dilute acids and alkalis, pelarut organik dan air
pH                            : 6,5 -10 untuk dispersi 20% b/v
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil, dapat disterilkan dengan pemanasan pada suhu 160°C tidak lebih dari sejam, juga dapat disterilkan dengan otilen oksida atau penyinaran gamma. OTT : Senyawa ammonium kuatener

2. Starch (HOPE, 5^th,725)

Pemakaian : 3-10 %, merupakan antiadheren yang paling umum digunakan. Pemakaiannya disesuaikan dengan jenis starch, tekanan pengempaan, dan kandungan air massa cetak
Kelarutan              : Praktis tidak larut dalam etanol dingin (95%) dan dalam air dingin
pH                            : 5,5-6,5 pada 25°C (2% w/v aqueous dispersion of corn starch)
Stabilitas dan Penyimpanan : Penyimpanan di tempat yang sejuk, kering, dan dalam wadah kedap udara. OTT : -
Perhatian khusus : Simpan dalam tempat yang bersih, kering, dan ruang berventilasi baik. Sebelum digunakan, harus dikeringkan pada suhu 80-90 °C untuk menghilangkan air yang terabsorpsi.

3. Cab-O-Sil (HOPE, 5^th,188)

Pemakaian           : Sebagai antiadheren dipakai dengan konsentrasi 0,1-0,5 %
Kelarutan              : praktis tidak larut dalam pelarut organik, air, dan asam kecuali asam hidroflorat, larut dalam larutan alkali hidroksida panas. Membentuk dispersi koloid dengan air.
pH                            : 3,5-4,4 (4% w/v aqueous dispersion)
Stabilitas dan Penyimpanan : Higroskopis. Penyimpanan di tempat yang sejuk dan kering OTT   : Dietilstilbestrol

Sodium Lauril Sulfat (HOPE, 5^th,687)

Pemakaian           : Sebagai antiadheren tablet konsentrasi yang digunakan <1%
Kelarutan              : Larut dalam air, (giving an opalescent solution), praktis tidak larut kloroform dan eter.
pH                            : 7-9,5 dalam larutan 1% b/v
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil dalam kondisi normal. Larutan dengan pH di bawah 2,5 dapat memicu hidrolisis menghasilkan lauril alkohol dan sodium bisulfat. Simpan di wadah yang kering dan tertutup baik.
OTT : Surfaktan kationik

EKSIPIEN TABLET GLIDAN

GLIDAN

Fungsi utama dari glidan adalah menunjang karakteristik aliran dari granul atau meningkatkan aliran granul dari hopper ke dalam die. (Lachman Tablets, 110)
-        Starch sebagai glidan sering dikombinasikan dengan lubrikan dengan perbandingan 1:1 hingga 1:4. Hal ini dimaksudkan untuk mengurangi sifat hidrofobik dari lubrikan yang akan mempengaruhi disintegrasi dan disolusi tablet. (Lachman Tablet, 116)
-        Golongan silika adalah glidan yang paling efisien, kemungkinan karena ukuran partikelnya yang kecil. Golongan silika dapat menunj ang aliran granul dengan meningkatkan bobot tablet dan menurunkan variasi bobot tablet.

Jenis	Kadar (%)
Talk	5
Cornstarch	5-10
Cab-O-sil                     (silicadioksida)	0,1-0,5
Siliod	0,1-0,5

Contoh glidan silika adalah silika dioksida. (Lachman Tablets, 177)

1. Talk (HOPE, 5^th,767)

Pemakaian             : Digunakan di dalam formulasi tablet sebagai glidan dengan konsentrasi 1-10%.
Kelarutan               : praktis tidak larut dalam dilute acids and alkalis, pelarut organik dan air
pH                             : 6,5 -10 untuk dispersi 20% b/v
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil, dapat disterilkan dengan pemanasan pada suhu 160°C tidak lebih dari sejam, juga dapat disterilkan dengan otilen oksida atau penyinaran gamma.
OTT                           : Senyawa ammonium kuatener

2. Starch (HOPE, 5^th,725)

Pemakaian : 5-10 %, merupakan glidan yang paling umum digunakan. Pemakaiannya disesuaikan dengan jenis starch, tekanan pengempaan, dan kandungan air massa cetak
Kelarutan               : Praktis tidak larut dalam etanol dingin (95%) dan dalam air dingin
pH                             : 5,5-6,5 pada 25°C (2% w/v aqueous dispersion of corn starch)
Stabilitas dan Penyimpanan : Penyimpanan di tempat yang sejuk, kering, dan dalam wadah kedap udara. OTT : -
Keamanan          : Starch merupakan senyawa makanan yang dapat dimakan yang dikenal secara luas keamanannya.
Perhatian khusus : Simpan dalam tempat yang bersih, kering, dan ruang berventilasi baik. Sebelum digunakan, harus dikeringkan pada suhu 80-90 °C untuk menghilangkan air yang terabsorpsi.

3. Cab-O-Sil (HOPE, 5^th,188)

Pemakaian             : Sebagai glidan dipakai dengan konsentrasi 0,1-0,5 %
Kelarutan               : praktis tidak larut dalam pelarut organik, air, dan asam kecuali asam hidroflorat, larut dalam larutan alkali hidroksida panas. Membentuk dispersi koloid dengan air.
pH                             : 3,5-4,4 (4% w/v aqueous dispersion)
Stabilitas dan Penyimpanan : Higroskopis. Penyimpanan di tempat yang sejuk dan kering OTT   : Dietilstilbestrol

EKSIPIEN TABLET LUBRIKAN

LUBRIKAN

Fungsi utama dari lubrikan adalah untuk mengurangi gesekan atau friksi yang terjadi antara permukaan tablet dengan dinding die selama proses pengempaan dan penarikan tablet. (Lachman Tablets, 110) Setiap lubrikan memiliki konsentrasi optimum (tidak lebih dari 1%) untuk menghasilkan kecepatan aliran yang optimum. (Lachman Tablets, 112)

Water Soluble Lubricant		Water Insoluble Lubricant
Jenis	Kadar (%)	Jenis	Kadar (%)
Asam borat	1	Logam (Mg, Ca, Na) stearat	¼-2
Sodium klorida	5	Asam stearat	¼-2
DL-leusin	1-5	Sterotex	¼-2
Carbowax 4000/6000	1-5	Talk	1-5
Sodium oleat	5	Waxes	1-5
Sodium benzoat	5	Stearowet	1-5
Sodium asetat	5	Gliseril behapate (Compritol888); dapat pula sebagai pengikat; dikombinasi dengan Mg-stearat untuk mengurangi resiko sticking dan caping.
Sodium lauril sulfat	1-5
Mg-lauril sulfat	1-2
Sodium benzoat+sodiumasetat	1-5

(Lachman Tablets, 113-114)

1. Sodium Benzoat (HOPE, 5^th,662)

Pemakaian          : Digunakan sebagai lubrikan tablet pada konsentrasi 2-5%
Kelarutan            : pada suhu 25°C dalam etanol 95% (1:75), etanol 90% (1:50), air (1: 1,8) dan (1:1,4 pada suhu 100°C)
pH                           : 8 untuk larutan jenuh pada suhu 25°C
Stabilitas dan Penyimpanan : Disimpan di wadah yang kering dan tertutup baik.
OTT    : senyawa kuatener, gelatin, garam ferri (ferric salts), garam kalsium, dan garam logam berat termasuk perak, lead, dan raksa.

2. Sodium Lauril Sulfat (HOPE, 5^th,687)

Pemakaian           : Sebagai lubrikan tablet konsentrasi yang digunakan 1-2%
Kelarutan              : Larut dalam air, (giving an opalescent solution), praktis tidak larut kloroform dan eter.
pH                            : 7-9,5 dalam larutan 1% b/v
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil dalam kondisi normal. Larutan dengan pH di bawah 2,5 dapat memicu hidrolisis menghasilkan lauril alkohol dan sodium bisulfat. Simpan di wadah yang kering dan tertutup baik.
OTT                          : Surfaktan kationik

3. Magnesium stearat (HOPE, 5^th,430)

Pemakaian         : Digunakan di dalam formulasi farmasetika sebagai lubrikan dengan konsentrasi antara 0,25-5%.
Kelarutan            : Praktis tidak larut etanol, etanol 95%, eter, dan air. Sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol 95% hangat.
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil dan disimpan di wadah yang kering dan tertutup rapat.
OTT                          : Asam kuat, alkali, dan garam besi. Hindari pencampuran dengan bahan oksidator kuat.

4. Asam Stearat (HOPE, 5^th,731)

Pemakaian           : Digunakan di dalam formulasi sediaan tablet sebagai lubrikan pada konsentrasi 1-3%
Kelarutan            : sangat larut dalam benzen, karbon tetraklorida, kloroform dan eter, larut dalam etanol, heksana, dan propilenglikol, dan praktis tidak larut air.
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil, simpan di wadah yang kering dan tertutup rapat
OTT                        : Logam hidroksida dan senyawa oksidator. Asam stearat dilaporkan dapat menyebabkan pitting pada tablet salut film.

5. Talk (HOPE, 5^th,767)

Pemakaian         : Digunakan di dalam formulasi tablet sebagai pengisi dan lubrikan. Konsentrasi yang digunakan sebagai lubrikan 1-10%.
Kelarutan              : praktis tidak larut dalam dilute acids and alkalis, pelarut organik dan air
pH                            : 6,5 -10 untuk dispersi 20% b/v
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil, dapat disterilkan dengan pemanasan pada suhu 160°C tidak lebih dari sejam, juga dapat disterilkan dengan otilen oksida atau penyinaran gamma.
OTT        : Senyawa ammonium kuatener

EKSIPIEN TABLET DISINTEGRAN

 DISINTEGRAN

Fungsi: untuk memudahkan hancurnya tablet ketika berkontak dengan cairan saluran cerna.
Disintegran ada dua macam, yaitu :
-           Penghancur dalam: disintegran dicampur dengan bahan lainnya sebelum ditambah dengan larutan penggranul
-           Penghancur luar : disintegran ditambahkan setelah granul terbentuk
Ditambahkan dua macam penghancur ini jika tablet dibuat dnegan cara granulasi.

1. Starch (amylum) (HOPE, 5^th 723)

Mekanisme kerja disintegrasi oleh starch :
-           dengan membentuk pathways dalam matriks tablet sehingga air dapat masuk melalui pori (kapiler) sehingga menghancurkan tablet
-           starch mengembang ketika terekspos oleh air
-           saat pengempaan, terjadi distorsi pada bentuk starch; ketika terekspos oleh air, terjadi rekoveri bentuk starch
(Lachman Tablet, 175)
Pemakaian : 3-15 %, merupakan disintegran yang paling umum digunakan. Pemakaiannya disesuaikan dengan jenis starch, tekanan pengempaan, dan kandungan air massa cetak
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam etanol dingin (95%) dan dalam air dingin
pH              : 5,5-6,5 pada 25°C (2% w/v aqueous dispersion of corn starch)
Stabilitas dan Penyimpanan : Penyimpanan di tempat yang sejuk, kering, dan dalam wadah kedap udara.
OTT : -
Keamanan : Starch merupakan senyawa makanan yang dapat dimakan yang dikenal secara luas keamanannya.
Perhatian khusus : Simpan dalam tempat yang bersih, kering, dan ruang berventilasi baik. Sebelum digunakan, harus dikeringkan pada suhu 80-90 °C untuk menghilangkan air yang terabsorpsi.

2. Starch 1500 (HOPE, 5^th 731)

Pemakaian : sebagai disintegran digunakan 5-10 %.
Kelarutan : praktis tidak larut pelarut organik. Sedikit larut dalam pelarut air dingin.
pH                   : 4,5-7 untuk larutan dispersi 10% b/v.
Stabilitas dan Penyimpanan : stabil tetapi higroskopis. Disimpan di wadah yang tertutup baik dan kering.
OTT : -
Keamanan : Banyak digunakan di dalam formulasi sediaan tablet oral, merupakan bahan nontoksik dan noniritasi.
–      Merupakan disintegran yang baik dan ditambahkan dalam campuran kering (dalam fasa dalam dan atau fasa luar pada metoda granulasi kering atau kempa langsung, atau dalam fasa luar pada metoda granulasi basah)
Perhatian: tidak boleh diberikan pada massa basah

3. Sodium starch glycolate (primogel, explotab) (HOPE, 5^th,701)
Merupakan serbuk dengan aliran yang baik yang digunakan sebagai penghancur pada pembuatan tablet dengan metode kempa langsung atau granulasi basah. Meskipun keefektifan kebanyakan penghancur dipengaruhi oleh eksipien hidrofobik seperti lubrikan, tetapi tidak berlaku untuk keefektifan primogel. Meningkatnya tekanan kompresi tablet juga tidak mempengaruhi waktu hancur.
(HOE h.581)
Pemerian : serbuk yang memiliki laju alir baik, putih sampai agak putih, tidah berbau dan tidak berasa.
Pemakaian : Konsentrasi yang biasa digunakan di dalam formulasi tablet adalah antara 2-8% dengan konsentrasi optimum 4%., walaupun dalam banyak kasus, 2% sudah cukup.
Kelarutan : Larut sebagian di dalam etanol (95%), praktis tidak larut air.
pH                   : 3-5 atau 5,5-7,5 untuk larutan dispersi 3,3%
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil, disimpan di wadah yang tertutup baik terhindar cahaya OTT      : asam askorbat

4. Selulosa (selulosa, metilselulosa, CMC, CMC-Na, Avicel, Ac-Di-Sol, HPC) 

Metil selulosa (HOPE, 5^th,462)

Merupakan polimer selulosa rantai panjang yang rata-rata memiliki dua gugus hidroksi pada setiap unit heksosa yang termetilasi. Variasi bahan di pasaran berbeda dalam tingkat substitusi dan panjang rantai selulosanya. Metilselulosa dengan viskositas besar biasa digunakan dalam formulasi tablet sebagai penghancur.
Pemakaian : Sebagai disintegran digunakan 2-10%
Kelarutan : Larut dalam air dingin tetapi tidak larut dalam air panas. Tidak larut dalam eter, alkohol, kloroform, dan larutan jenuh garam. Larut dalam asam asetat glasial dan dalam campuran alkohol dan kloroform dengan perbandingan sama.
pH           : 5,5-8 untuk suspensi 1% b/v.
Stabilitas dan Penyimpanan : Serbuk metilselulosa stabil walaupun sedikit higroskopis. Disimpan di tempat kering dengan wadah trtutup baik.
OTT : aminakrine hidroklorida, kolesterol, merkuri klorida, merkuri klorida, fenol, resorsinol, asam tanat, dan perak nitrat. (OTT ditunjukkan oleh kekeruhan dan hilangnya viskositas).

CMC-Na (HOPE, 5^th,120)

Kelarutan : praktis tidak larut di dalam aseton, etanol, eter, dan toluene. Mudah terdispersi di dalam air membentuk larutan koloid.
pKa : 4,3, larutan 1% dalam air mempunyai pH 6-8,5. Stabil pada rentang pH 5-10. viskositas musilago CMC Na menurun drastis pada pH di bawah 5 atau pH di atas 10.
Stabilitas dan Penyimpanan : Pada kondisi kelembaban tinggi, CMC-Na dapat menyerap sejumlah air. Pada sediaan tablet hal tersebut berkaitan dengan penurunan kekerasan tablet dan peningkatan waktu hancur.
OTT : Larutan asam kuat, garam besi terlarut dan logam lain seperti aluminium, raksa, dan seng, juga dengan xantan gum. Pengendapan dapat terjadi pada pH di bawah 2 dan ketika dicampurkan dengan etanol (95%). 

Avicel (HOPE, 5^th,134)

Avicel yang digunakan merupakan avicel yang tidak terdispersi di dalam air, dapat digunakan sebagai pengikat, pengisi, penghancur, dan pelincir pada sediaan tablet.
-        Avicel jika dikombinasi dengan starch lebih efektif daya disintegrasinya
-        Kekurangan avicel adalah kecenderungannya untuk membentuk muatan listrik dan meningkatkan kandungan lembab, terkadang menyebabkan pemisahan pada saat granulasi. Hal ini dapat diatasi dengan mengeringkan avicel untuk menghilangkan lembab.
-        Pada saat digranulasi basah, dikeringkan, kemudian dikompres, tablet yang terbentuk tidak hancur secepat saat tidak terbasahi.
(Lachman Tablet, 175) Pemakaian : Sebagai penghancur tablet digunakan 5-15%
Kelarutan : Tidak larut dalam air, pelarut asam dan pelarut organik lainnya, agak sukar larut dalam NaOH (1:20).
pH stabilitas : 5,5 – 7
Stabilitas dan Penyimpanan : stabil, higroskopis, simpan dalam wadah tertutup rapat.
OTT : senyawa oksidator kuat, zat sensitif lembab (c/ aspirin, penisilin, vitamin), kecuali avicel dikeringkan sampai kandungan lembabnya kurang dari 1 % dan diperlakukan di ruangan kelembaban rendah. HCl, HgCl, AgNO3, fenol, asam tanat.

Ac-Di-Sol (HOPE, 5^th,211)

Natrium Kroskarmelosa digunakan dalam sediaan oral sebagai penghancur untuk kapsul, granul, dan tablet. Di dalam formulasi tablet, natrium kroskarmelosa dapat digunakan baik di dalam proses kempa langsung maupun granulasi basah. Jika digunakan pada granulasi basah maka Ac-Di-sol ditambahkan pada tahap proses basah dan kering (intra- dan ekstragranuler)
-        Ac-Di-Sol merupakan ikatan silang dari CMC-Na dan sangat baik untuk digunakan sebagai disintegran dalam konsentrasi rendah (Lachman Industri, 703)
Pemakaian : Konsentrasi 2% b/b digunakan untuk tablet kempa langsung sedangkan untuk proses granulasi basah digunakan konsentrasi 3% b/b.
Kelarutan             : Tidak larut dalam air
Stabilitas dan Penyimpanan : Disimpan di tempat kering, dingin, dan tertutup baik.
OTT            : efek penghancur dari Acdisol dapat turun dalam proses pembuatan tablet dengan granulasi basah ataupun kempa langsung dimana terdapat bahan lain yang higroskopis seperti sorbitol.

5. Gums (agar, pectin, guar gum)

Guar gum (HOPE, 5^th,315)
Nama dagang guar gum : Jaguar
Guar Gum berupa polimer, aliran baik, tidak sensitif terhadap pH, kelembaban. Warnanya tidak benar-benar putih; hilang warnanya pada tablet yang bersifat basa saat penyimpanan.
(Lachman Tablet, 176)
Bukan merupakan disintegran yang baik, karena kapasitas pengembangannya yang relatif rendah Guar gum digunakan di kosmetik, produk makanan, dan formulasi farmasetika. Di dalam formulasi tablet biasanya digunakan sebagai pengikat dan penghancur.
Pemakaian                  : konsenrasi 1-10%
Kelarutan : praktis tidak larut dalam pelarut organik. Di dalam air panas dan dingin guar gum terdispersi dan mengembang membentuk larutan tiksotropik dengan viskositas tinggi.
pH  : 5-7 pada dispersi 1% b/v
Stabilitas dan Penyimpanan : Dispersi guar gum memiliki kerja sebagai dapar (buffering action) dan stabil pada pH 4-10,5. Pemanasan yang lama dapat menurunkan viskositas dispersi. Disimpan di wadah kering dan tertutup baik.
OTT                                 : Aseton, alkohol, tanin, asam kuat dan alkali. Ion borat jika terdapat di dalam dispersi akan mencegah hidrasi guar gum.

6. Solka floc (selulosa kayu murni) (HOPE, 5^th,136)

-        Putih, berserat, inert, dapat digunakan tunggal atau kombinasi dengan starch untuk aspirin, penisilin, dan obat yang sensitif terhadap pH dan lembab.
-        Efektif jika dikombiansi dengan clays (c/ kaolin, bentoni seperti amonium klorida, natrium salisilat, dan vitamin.
(Lachman Tablet, 175) Pemakaian : Digunakan sebagai penghancur tablet pada konsentrasi 5-15%
Kelarutan : praktis tidak larut air, asam dan kebanyakan pelarut organik. Sedikit larut dalam 5% b/v larutan natrium hidroksida.
pH                   : 5-7,5 (suspensi 10% b/b)
Stabilitas dan Penyimpanan : stabil, sedikit higroskopis. Disimpan di wadah kering dan tertutup baik.
OTT                 : senyawa oksidator kuat

7. Clays (Veegum, bentonit, kaolin)

-        Pemakaian: 2-10%, sifat hilang jika digranulasi
-        Penggunaan terbatas hanya pada tablet berwarna, karena warnanya tidak benar-benar putih
-        Daya hancur kaolin lebih lemah daripada polimer-polimer berwarna.
(Lachman Industri, 702)

§  Bentonit (HOPE, 5^th,58)

Kelarutan :praktis tidak larut dalam air dan dalam larutan air tetapi mengambang menjadi massa yang homogen dan menempati kurang lebih 12 kali volume serbuk keringnya. Praktis tidak larut dan tidak mengembang dalam pelarut organik.
pH : 9,5-10,5 untuk larutan 2% b/v (suspensi dalam air)
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil terhadap suhu tinggi (lebih rendah dari 400°C). Dapat disterilisasi panas. Untuk serbuk sterilisasi pada suhu 170°C selama 1 jam setelah dikeringkan 100°C. Suspensi dalam air disterilisasi dengan autoklaf.
OTT : Elektrolit kuat, partikel atau larutan yang bermuatan positif (kationik), sulphurated potash dan acriflavine HCl. Bentonit yang terdispersi akan terendapkan oleh adanya asam (karena dispersinya bersifat basa) dan oleh adanya alkohol.

§  Veegum (HOPE, 5^th,418)

Pemakaian : Sebagai penghancur tablet digunakan pada konsentrasi 2-10%
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, tetapi dapat membentuk suatu dispersi koloid tiksotropik, praktis tidak larut dalam pelarut organik. Bisa tercampur dengan menggunakan alkohol sampai 40%.
pH stabilitas : 3-11 (Art of compounding, 303)
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil jika disimpan pada kondisi kering. Stabil pada rentang pH yang cukup besar, memiliki kapasitas permukaan basa, mengabsorpsi beberapa senyawa organik, tercampurkan dengan pelarut organik. Disimpan di wadah tertutup baik.
OTT : Obat yang bersifat asam di bawah pH 3,5. Veegum dapat mengabsorpsi obat yang aktif sehingga mengakibatkan ketersediaan hayati yang rendah dari obat tersebut jika obat terikat kuat. (contoh : amfetamin sulfat, tolbutamid, warfarin sodium dan diazepam)

8. Alginat (asam alginat dan Na-alginat)

-        Pemakaian: 1-5% (asam alginat) atau 2,5-10% (Na-alginat)
-        Memiliki afinitas yang besar terhadap air
-        Tidak larut dalam air, sedikit asam dalam reaksi, dan sebaiknya hanya digunakan pada granulasi netral atau asam.
-        Jika digunakan bersama garam alkali atau garam asam organik dapat membentuk gel dan menunda disintegrasi tablet
-        Kompatibel untuk aspirin, analgesik, asam askorbat, formulasi multivitamin, dan garam asam. (Lachman Tablet, 175) 

Na-alginat (HOPE, 5^th,656)

Na-alginat digunakan di dalam formulasi tablet sebagai pengikat dan penghancur. Selain itu digunakan juga di dalam formulasi sediaan sustained release karena sifatnya yang dapat menunda/memperlambat disolusi zat aktif dari tablet dan suspensi.
Pemakaian : Sebagai penghancur tablet digunakan 2,5-10%.
Kelarutan: Larut dalam air secara perlahan-lahan (1:20) merupakan larutan koloidal yang viskos bewarna putih sampai coklat kekuningan. Praktis tidak larut dalam alkohol, kloroform, eter, dan larutan yang mengandung lebih dari 30% alkohol. Tak larut dalam larutan asam (pH lebih rendah dari 4).
pH : 7,2 untuk larutan 1% b/v
Stabilitas dan Penyimpanan : Na-alginat merupakan bahan yang higroskopi namun stabil jika disimpan di tempat dengan kelembaban relatif rendah dan temperatur dingin (kedap udara) .
OTT : Turunan akridine, kristal violet, phenimercuric acetate and nitrate, garam kalsium, logam berat, dan etanol dengan konsentrasi yang lebih besar dari 5%. Konsentrasi elektrolit yang tinggi dapat menyebabkan peningkatan viskositas hingga dapat menimbulkan salting-out (Na-alginat); salting-out terjadi jika NaCl lebih besar dari 4%.

Asam Alginat (HOPE, 5^th,21)

Digunakan dalam formulasi sediaan oral dan topikal. Di dalam sediaan tablet, asam alginat digunakan baik sebagai pengikat maupun penghancur pada konsentrasi 1-5%.
Pemakaian                  : Sebagai pengahancur digunakan 1-5%
Kelarutan : larut dalam alkali hidroksida membentuk larutan kental, sedikit larut atau praktis tidak larut di dalam etanol 95% dan pelarut organik lainnya, mengembang di dalam air namun tidak terlarut.
pH                 : 1,5-3,5 untuk dispersi 3% b/v.
Stabilitas dan Penyimpanan : Asam alginat dihidrolisis perlahan-lahan pada suhu hangat menghasilkan materi dengan berat molekul yang lebih rendah dan viskositas dispersi yang lebih rendah pula. Penyimpanan di wadah yang kering dan tertutup baik.
OTT                : Senyawa oksidator kuat, logam alkali tanah dan logam golongan III dengan pengecualian magnesium dan semua bentuk garam alginat yang tak larut.

9. Polyclar AT (polyplasdone XL, polyplasdone XL10) (HOPE, 5^th,214)

-        Crosslinked, homopolimer dari vinilpirolidon
-        Polyplasdone XL meningkatkan disintegrasi dan disolusi, tidak menurunkan kekerasan
(Lachman Tablet, 176-77)
Pemakaian : Polyplasdone atau crospovidone merupakan penghancur tablet yang tidak larut air, digunakan pada konsentrasi 2-5% untuk tablet kempa langsung ataupun tablet dengan metode pembuatan granulasi basah dan kering .
Kelarutan : praktis tidak larut air dan kebanyakan pelarut organik umum.
pH : 5-8 (1% w/v aqueous slurry)
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil, namun karena higroskopis maka penyimpanan dilakukan di wadah kering, dingin, dan kedap udara.
OTT                                 : membentuk molecular adducts di dalam larutan dengan sulfatiazol, natrium salisilat, asam salisilat, fenobarbital, tanin, dan senyawa lain.

10. Amberlite IPR 88 (ion exchange resin) (HOPE, 5^th,532)

-        Dapat mengembang dalam air
-        Harus hati-hati memilih karena dapat mengabsorbsi obat
Pemakaian : Konsentrasi antara 2-10% b/b namun dengan konsentrasi 2% biasanya telah cukup efisien.
Kelarutan : praktis tidak larut air dan kebanyakan cairan lain meskipun cepat mengembang jika terbasahi.
pH                    : 5-14
Stabilitas dan Penyimpanan : Stabil terhadap cahaya, udara, dan panas hingga suhu maksimum 120°C. Pemanasan yang berlebihan dapat menyebabkan dekomposisi resin dan dapat menghasilkan satu atau lebih oksida-oksida karbon, nitrogen, sulfur, dan/atau amin.
OTT                  : Senyawa oksidator kuat, amin, dan sebagian amin tersier.
Disintegran yang biasa digunakan

Disintegran	Konsentrasi (% w/w)
Starch	5-20
Starch 1500	5-15
Avicel PH 101, PH 102Solka floc	5-15
Asam alginat	5-10
Explotab	2-8
Guar gum	2-8
Polyclar AT (PVP, crosslinked PVP)	0.5-5
Amberlite IPR 88	0.5-5
Metilselulosa, CMC-Na, HPC	5-10

(Lachman Tablet, 174)

EKSIPIEN TABLET ADSORBEN

ADSORBEN

1. Aerosil (HOPE, 5th, hal 188-191)

Silikon dioksida koloidal
SiO2
Pemerian : sub microdcopic fumed silica dengan ukuran partikel sekitar 15nm. Serbuk amorf (tidak berbentuk); ringan; meruah; putih kebiru-biruan; tidak berbau; tidak berasa
Fungsi           :

Aerosols	0.5-2%
Penstabil emuslsi	1-5%
Glidan	0.1-0.5%
Zat pensuspensi dan pengental	2-10%

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, pelarut organik dan asam, kecuali asam hidrofluorat; Larut dalam larutan panas alkali hidroksida. Membentuk dispersi koloidal dalam air.
Stabilitas : Higroskopis, dapat menyerap air dalam jumlah besar tanpa menjadi cair. Ketika digunakan dalam suatu sistem larutan pada pH 0-7.5, koloid silikon dioksida dapat meningkatkan viskositas. Harus disimpan dalam wadah tertutup baik pada tempat kering dan sejuk.
Inkompabilitas : Sediaan dietilstilbestrol

2. Avicel (HOPE 5th hal 132-135)

Mikrokristalin Selulosa
(C6H10O5)n dimana n 220
Pemerian : Serbuk kristalin; putih; tidak berbau; tidak berasa; tersusun atas partikel-partikel berpori; higroskopis
Fungsi : Pengisi tablet (konsentrasi 20-90% b/b); penghancur tablet (konsentrasi 5-15% b/b); adsorben (20-90%). Dapat digunakan untuk metode kempa langsung maupun granulasi basah.
Kelarutan : Sukar larut dalam larutan NaOH 5% b/v; praktis tidak larut dalam air, asam encer dan sebagian besar pelarut organik
Stabilitas : Avicel stabil, meskipun higroskopis. Harus disimpan dalam wadah tertutup baik pada tempat sejuk dan kering.
Inkompatibilitas : Agen pengoksidasi kuat

3. Bentonit (HOPE 5th, hal 58-60)

Pemerian : kristal, claylike mineral, tidak berbau, serbuk halus kuning pucat atau krem sampai keabu-abuan. Tersiri dari partikel berukuran 50-150µM dengan beberapa partikel berukuran 1-2 µM. Bentonit sedikit berasa seperti tanah.
Fungsi          : Adsorben (1-2%), penstabil emulsi (1%), zat pensuspensi (0.5-5%)
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam etanol, fixed oil, gliserin, propa-2-ol dan air. Mengembang sampai 12 kali ukuran dari  sebenarnya dalam air membentuk suspensi homogen yang kental, sol atau gel tergantung konsentrasinya. Tidak mengembang dalam pelarut organik.
Stabilitas : Higroskopis, penyerapan air dari udara harus dihindari. Bentonit dapat disterilisasi dengan menjaga pada suhu 170ºC selama 1 jam setelah dipanaskan pada suhu 100ºC.Harus disimpan dalam wadah kedap udara pada tempat kering dan sejuk.
Inkompabilitas : Akriflavin hidroklorida

4. Kaolin (HOPE 5th, hal 378-381)

Bolus alba
Al2O3.2SiO2.2H2O
Pemerian : Serbuk yang bebas dari partikel seperti pasir; putih sampai putih keabu-abuan. Memiliki rasa seperti lempung dan ketika dilembabkan oleh air, warnanya menjadi lebih gelap serta mengeluarkan bau seperti lempung.
Fungsi          : Adsorben; pengisi tablet dan kapsul, zat pensuspensi
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam dietil eter, etanol (95%), air, pelarut organik, asam encer dan larutan alkali hidroksida.
Stabilitas : Stabil. Mudah terkontaminasi mikroorganisme seperti Bcilus antrachis, Clostridium tetani dan Clostridium welchi. Kaolin dapat disterilisasi dengan pemanasan pada temperatur lebih dari 160ºC selama tidak lebih dari 1 jam. Ketika terbasahi oleh air, kaolin akan berwarna lebih gelap dan berubah menjadi plastik. Harus disimpan dalam wadah tertutup baik pada tempat kering dan sejuk.
Inkompabilitas : Amoksisilin, ampisilin, simetidin, digoksin, linkomisin, fenitoin, dan tetrasiklin. Kecepatan penyerapan klindamisin dipengaruhi oleh adanya kaolin (tapi bukan jumlah yang diserap).

5. Magnesium Alumunium Silikat (HOPE 5th, hal 418-421)

Pemerian : Serpihan kecil licin atau serbuk halus termikronisasi; putih sampai putih-krem; tidak berbau; tidak berasa
Fungsi          : Adsorben (10-50%); pengikat tablet (2-10%); penghancur tablet (2-10%)
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, alkohol dan pelarut organik.
Stabilitas : Stabil jika disimpan pada kondisi kering. Stabil pada rentang pH yang luas, memiliki kapasitas pertukaran basis, dapat mengabsorbsi substansi organik dan kompatibel dengan pelarut organik. Harus disimpan dalam wadah tertutup baik pada tempat kering dan sejuk.
Inkompabilitas : secara umum tidak cocok atau sesuai dnegan alrutan asam yang memiliki pH dibawah 3.5. Menurunkan bioavaibilitas obat-abatan seperti amfetamin sulfat, tolbutamid, natrium warfarin dan diazepam.