Faktor-Faktor Farmasetik yang Mempengaruhi Pemberian Obat Secara Parenteral

Beberapa karakteristik farmasetik mempengaruhi metoda,rute pemberian, kecepatan dan ketercapaian ketersediaan hayati obat-obat yang diberikan secara parenteral. 

Faktor-faktor itu antara lain kelarutan obat dan volume injeksi; karakteristik pembawa; pH dan osmolalitas larutan injeksi, bentuk sediaan injeksi dan komponen formulasi.

Kelarutan Obat dan Volume Injeksi

Pada pemberian secara intravena, obat-obat harus sepenuhnya dalam keadaan terlarut dalam pembawa (dan lebih disukai pembawa yang digunakan adalah air). Kelarutan obat dalam pembawa yang digunakan dan dosis yang diperlukan akan menentukan volume injeksi intravena. Untuk rute injeksi selain intravena seperti intramuskular, intradermal, subkutan, intraokular, intraventrikular, intratekal, ada volume maksimum yang dapat diberikan. Untuk rute intramuskular sediaan injeksi dapat berupa suspensi atau larutan dalam pembawa non air.

Karakteristik Pembawa

Pembawa air dapat digunakan untuk sediaan injeksi melalui berbagai rute pemberian, sedangkan injeksi dalam pembawa non air (yang bercampur atau tidak bercampur dengan air) hanya digunakan terutama untuk rute injeksi intramuskular. Injeksi dengan rute pemberian intravena dapat diformulasikan dengan menggunakan pelarut campur (misalnya untuk formula injeksi mengandung diazepam, digoxin dan fenitoin), dengan catatan kecepatan pemberian infus harus tetap diperhatikan agar tidak terjadi pengendapan obat di lokasi pemberian. Emulsi lemak dapat juga diberikan secara intravena (dengan catatan emulsinya harus berupa emulsi mikro). Pembawa non air yang lebih kental dari air akan mempengaruhi kecepatan injeksi melalui jarum dan kecepatan absorpsi di lokasi injeksi.

pH dan Osmolalitas Larutan Injeksi

Idealnya sediaan injeksi adalah isohidri dan isotoni dengan cairan biologis, sayangnya hal ini seringkali tidak dapat dicapai karena beberapa sebab, misalnya banyak obat-obat yang tidak stabil pada pH netral (pH cairan biologis). Karena itu banyak obat diformulasikan dalam bentuk sediaan injeksi pada pH stabilitasnya yang tidak sama dengan pH cairan biologis. Sebagai contoh diazoxide (turunan benzotiadiazin non diuretik) diformulasikan sebagai sediaan injeksi pada pH stabilitasnya yaitu 11,6. Banyak senyawa obat yang merupakan basa lemah banyak diformulasikan sebagai sediaan injeksi dalam bentuk garamnya (misalnya tetrasiklin HCl) pada pH stabilitasnya yaitu sekitar 2,0. Atau senyawa obat yang merupakan asam lemah banyak diformulasikan sebagai sediaan injeksi dalam bentuk garamnya (misalnya Dilantin®) pada pH stabilitasnya yaitu sekitar 12,0. Sediaan injeksi dengan pH ekstrem (berbeda jauh dari pH cairan biologis) harus diinjeksikan dengan kecepatan yang terkontrol untuk menghindari terjadinya nyeri dan iritasi pada pasien serta terjadinya kerusakan jaringan di sekitar lokasi penyuntikan.

Beberapa formulasi sediaan injeksi merupakan sediaan yang hiperosmotik atau hipertoni dibandingkan dengan cairan biologis dengan tujuan untuk mencapai ketersediaan hayati yang diinginkan. Sebagai contoh adalah golongan anestetik spinal, diaxozide dan golongan diuretik osmotik, dan obat tetes mata sulfasetamide. Produk nutrisi parenteral mengandung asam amino dan dekstrosa dengan konsentrasi tinggi sehingga hipertoni. Larutan ini disebut larutan hiperalimentasi dan harus diberikan melalui vena yang besar seperti vena subclavian. Darah dari vena ini langsung menuju jantung sehingga larutan yang hipertoni itu langsung diencerkan dengan volume darah yang besar.

Pada umumnya sediaan yang hipertoni merupakan kontarindikasi untuk rute pemberian intramuskular dan subkutan. Karena pada lokasi penyuntikan tersebut, tidak banyak cairan biologis yang tersedia untuk mengencerkan larutan hipertoni itu sehingga hal ini dapat menimbulkan rasa sakit dan kerusakan jaringan di sekitar tempat penyuntikan.

Bentuk Sediaan Injeksi

Bentuk sediaan parenteral berupa larutan sejati, suspensi atau padatan steril untuk direkonstitusi dengan pembawa steril. Bentuk sediaan suspensi hanya dapat digunakan melalui rute intramuskular dan subkutan. Tidak boleh ada partikel sedikitpun pada sediaan yang diberikan secara intravena, atau rute parenteral lain yang obatnya langsung cairan biologis atau jaringan yang sensitif (misal otak atau mata), sehingga untuk rute-rute tersebut bentuk sediaannya harus berupa larutan sejati. Padatan steril sebelum digunakan harus dilarutkan dahulu dalam pembawa steril sebelum digunakan. Formulasi ini seringkali berhubungan dengan stabilitas bahan aktif obat dalam bventuk terlarut. Karena itu pelarutan bahan aktif obat dilakukan sesaat sebelum penyuntikan dilakukan.

Komponen Formulasi

Komponen formulasi sediaan parenteral antara lain meliputi bahan aktif obat, pembawa, pendapar, pengisotoni, antioksidan, surfaktan, pengikat logam (chelating agents) dan pengawet. Komponen pengawet terutama digunakan untuk sediaan dosis ganda atau multidose. Pengawet tidak boleh diberikan pada sediaan injeksi untuk rute melalui cairan cerebrospinal atau cairan intraokular karena dapat menimbulkan toksisitas. Surfaktan kadang dimasukkan dalam formulasi untuk meningkatkan kelarutan bahan aktif, tapi harus diingat surfaktan dapat juga mengubah permeabilitas membran, oleh karena itu sebaiknya surfaktan digunakan dengan hati-hati pada sediaan yang ditujukan untuk rute intramuskular dan subkutan.

Untuk sediaan pelepasan lambat atau terkontrol seringkali ditambahkan eksipien berupa pelarut minyak atau polimer dengan berat molekul yang tinggi. Sediaan pelepasan lambat ini seringkali ditujukan untuk rute subkutan atau intramuskular.

...........................
untuk posting ini aku ngintip buku Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volume I, yang diedit oleh Kenneth A. Avis, Leon Lachman dan Herbert A. Lieberman, Marcel Dekker, Inc., New York, 1984, halaman 14-16. 

KAITAN FORMULASI DENGAN PARAMETER KUALITAS OBAT

Yang Termasuk Parameter Kualitas Obat, antara lain:

1. Keamanan (Safety)
2. Kemanjuran (Efficacy)
3. Kestabilan (Durability)
4. Keajegan / Ketersediaan di pasaran (Reliability)
5. Kemudahan penggunaan (Easybility)
6. Kenyamanan pemakaian (Comfortability)

1. KAITAN FORMULASI DENGAN KEAMANAN (Safety):

Pada dasarnya senyawa-senyawa obat adalah racun. Efek racun obat dapat muncul disebabkan oleh dosis yang berlebih, atau dosis yang kurang (dalam kasus resistensi antibiotika), hasil metabolit obat dalam tubuh (akibat rute pemberian yang digunakan), hasil interaksi zat aktif obat dengan eksipien atau efek racun yang muncul akibat ketidakstabilan bahan aktif obat selama proses pembuatan.

Dalam formulasi dosis harus dihitung dengan cermat. Dosis dalam satuan sediaan harus mempertimbangkan dosis bahan baku zat aktif obat, rentang berat satuan sediaan (misal rentang berat tablet 500 mg  5%). Tujuannya adalah agar diperoleh dosis yang tepat, tidak berlebih (berbahaya pada obat dengn jendela terapi yang sempit) dan juga tidak kurang (resiko resistensi pada antibiotik). Kepentingan penghitungan dosis juga terlihat pada saat memformulasikan sediaan sustained/controlled release. Dosis satuannya harus dihitung berdasarkan dosis awal dan dosis pemeliharaan serta rentang waktu pemberian dosis berikutnya.

Dalam memformulasikan sediaan obat harus dipertimbangkan juga adanya hasil metabolit yang toksik yang terjadi akibat rute pemberian yang digunakan. Misalkan pada rute pemberian secara oral suatu obat diuraikan oleh enzim pencernaan menjadi metabolit yang toksik, maka seharusnya obat tersebut tidak diformulasikan untuk pemakaian oral, tetapi melalui rute lain bila memungkinkan.

Interaksi bahan aktif obat dengan eksipien yang digunakan dalam pembuatan sediaan yang menghasilkan efek toksik juga harus menjadi pertimbangan dalam memformulasikan suatu sediaan karena hal ini menyangkut keamanan pemakai.

Faktor ancaman terhadap keamanan pemakai obat yang berhubungan dengan proses pembuatan misalnya adalah pada pencetakan tablet suatu antibiotik yang merupakan polimorf, dimana bentuk kristal yang tidak aktif farmakologis dapat muncul selama pencetakan tablet. Hal ini mengurangi aktivitas farmakologi antibiotik tersebut yang kemungkinan dapat memicu terjadinya resistensi. Apalagi bila akibat pencetakan yang terjdi adalah bentuk kristal yang aktif farmakologis tapi toksik.Untuk itu sebaiknya antibiotika tersebut tidak diformulasikan menjadi bentuk tablet melainkan dapat diganti menjadi kapsul.

Contoh lain kaitan formulasi dengan keamanan adalah larutan injeksi harus dibuat isotoni dan bebas pirogen. Bila larutan hipotoni harus ditambahkan zat pengisotoni, dan agar bebas pirogen dilakukan sterilisasi dengan metoda yang sesuai.

Obat tetes mata yang ‘multiple dose’ pada formulasinya harus dimasukkan komponen pengawet, karena penggunaan ‘multiple dose’ selama penyimpanan kemungkinan terkontaminasi bakteri, sehingga bila diteteskan ke mata akan menyebabkan infeksi, jadi harus ditambahkan pengawet yang sesuai.

2. KAITAN FORMULASI DENGAN KEMANJURAN (Efficacy):

Obat secara umum ditujukan untuk mengobati penyakit atau mengatasi kelainan fisiologis tubuh, karena itu yang diharapkan tujuan tersebut tercapai setelah minum obat selama beberapa waktu tertentu. Agar tujuan tersebut tercapai maka bahan aktif obat dalam sediaan obat yang digunakan oleh konsumen harus dapat mencapai tempat kerja obat di dalam tubuh dalam jumlah yang efektif dan obat bertahan di situ sampai pelepasan obat tuntas, baru kemudian terjadi eliminasi obat dari tubuh.

Karena itu formulasi bentuk sediaan obat harus mengusahakan agar obat yang dibuat dan dikonsumsi melalui rute yang sesuai untuk bentuk sediaannya dapat mencapai tempat kerjanya dalam jumlah yang efektif, dan bertahan di tempat kerja sampai pelepasan obat sempurna sebelum akhirnya obat dieliminasi dari tubuh.

3. KAITAN FORMULASI DENGAN KESTABILAN (Durability):

Bahan aktif obat umumnya didisain menjadi bentuk sediaan, proses produksinya umumnya dilakukan oleh industri pembuat obat. Dari bahan aktif obat, diproduksi, dikemas, didistribusikan ke pasar hingga akhirnya sampai ke konsumen untuk digunakan memerlukan waktu yang cukup lama. Karena itu dalam memformulasikan suatu bentuk sediaan obat harus dipertimbangkan stabilitas bahan aktif obat, juga eksipiennya, agar sediaan obat tetap bertahan memiliki efek farmakologis sampai batas waktu penggunaannya. Studi stabilitas bahan aktif yang harus dilakukan dalam memformulasikan suatu sediaan obat antara lain stabilitas terhadap okidasi, fotolisis, hidrolisis, panas atau suhu pada saat penyimpanan dan transportasi obat, dan stabilitas selama berantaraksi dengan eksipien .

4. KAITAN FORMULASI DENGAN KEAJEGAN/ Ketersediaan di pasaran (Reliability):

Keajegan yang dimaksud di sini adalah keajegan pasokan di pasaran yang terkait dengan aktivitas memformulasikan suatu sediaan. Sediaan obat umumnya diproduksi dalam skala besar di industri farmasi. Bahan baku obat di Indonesia saat ini banyak yang sudah merupakan produksi lokal, tetapi banyak juga yang masih impor. Dalam membuat formula sediaan dalam hal ini harus mempertimbangkan pemilihan bahan baku zat aktif dan eksipien yang mudah diperoleh di pasaran karena pasokan dari pembuat bahan baku lancar. Terutama untuk bahan baku yang harus diimpor. Karena itu dalam pengembangan formulasi perlu dicoba beberapa formula yang menggunakan bahan baku yang berasal dari beberapa pabrik yang berbeda, kemudian sediaan jadinya diuji penampilan fisik, uji yang berhubungan dengan bentuk sediaan yang dibuat, uji ketersediaan hayati, dan stabilitasnya. Dari beberapa formula yang menghasilkan sediaan yang baik pada skala produksi semestinya dipilih formula yang pasokan bahan bakunya lancar agar setiap saat pasar menghendaki sediaan itu dapat ajeg diproduksi.

5. KAITAN FORMULASI DENGAN KEMUDAHAN PENGGUNAAN (Easybility):

Pada masa kini formulasi sediaan farmasi tidak hanya ditujukan untuk membuat sediaan yang dianggap konvensional tetapi diarahkan untuk membuat sistem penyampaian obat (drug delivery sistem) agar tujuan pengobatan tercapai. Salah satu pertimbangan yang digunakan dalam pengembangan sistem penyampaian obat adalah kemudahan penggunaan bagi pasien. Contohnya adalah formulasi sediaan ‘oral sustained/controlled release’ tujuannya antara lain agas mengurangi frekuensi penggunaan obat yang biasanya tiga kali sehari menjadi satu kali sehari. Contoh lain adalah pengembangan obat-obat anti TBC yang sekarang dikembangkan menjadi FDC Tablet (fixed dose composition tablet) yang dapat terdiri dari 2,3 atau 4 komponen obat anti TBC yang diformulasikan dalam satu tablet. Hal ini ditujukan agar pasien tidak repot setiap kali harus meminum 2-4 obat sekaligus, dan hal ini juga bermanfaat agar kepatuhan pasien dalam meminum obat terjaga. Perkembangan Transdermal Drug Delivery System sekarang ini antara lain juga dengan mempertimbangkan agar pemakaiannya bagi pasien menjadi lebih mudah.

6. KAITAN FORMULASI DENGAN KENYAMANAN PENGGUNAAN (Comfortability):

Hal ini merupakan hal klasik yang menjadi pertimbangan dalam memformulasikan sediaan farmasi. Untuk sediaan pemberian oral agar pasien / konsumen (terutama segmen anak-anak) merasa nyaman menggunakan maka perlu ditambahkan ‘flavouring agents’ selama penembahannya tidak mempengaruhi kerja dan stabilitas bahan aktif obat. Untuk menutup bau dan rasa yang pahit pada sediaan oral padat maka diformulasikan dalam bentuk kapsul atau tablet bersalut. Untuk menghindari efek samping iritasi lambung dapat diformulasikan bahan aktif obat bersama-sama dengan bahan aktif yang dapat mengatasi iritasi lambung. Formulasi obat-obat kontrasepsi berbentuk ‘patch’ ditujukan untuk mengganti bentuk susuk yang pemakaiannya lebih tidak nyaman bagi pasien.

Sumber : http://ma-share.blogspot.com/2009/08/kaitan-formulasi-dengan-parameter

MEMBUAT TABLET DENGAN KECEPATAN DISOLUSI ZAT AKTIF MAKSIMUM (Bagian 3 dari 3 Postingan)

PROSES PEMBUATAN TABLET

Metoda Granulasi
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa proses granulasi meningkatkan kecepatan disolusi dari zat aktif yang kurang larut. Pemakaian bahan pengisi seperti amilum, laktosa anhidrat, laktosa spray-dried dan mikrokristal selulosa cenderung meningkatkan hidrofilisitas zat aktif dan meningkatkan karakteristik disolusinya. Karena itu sering dikatakan metoda granulasi basah lebih baik dibanding metoda granulasi kering atau slugging. Tetapi sekarang dengan lebih canggihnya mesin cetak tablet dan adanya bahan-bahan yang cocok untuk tablet cetak langsung, dengan formula yang sesuai dapat dihasilkan tablet dengan karakteristik disolusi yang lebih baik dari tablet yang dibuat dengan cara granulasi basah. Bila digunakan metoda granulasi basah maka harus diperhatikan waktu pencampuran granul, jumlah zat pengikat, metoda, waktu dan suhu pengeringan, waktu pencampuran dengan lubrikan, usia granul (saat pencetakan), kadar air granul saat pencetakan dan kekerasan tablet.
Ho dan Hersey, memperkenalkan suatu metoda novel granulasi yang didasarkan pada terbentuknya aglomerat bila penggerusan serbuk dilakukan dalam waktu yang panjang. Metoda ini disebut Agglomerative Phase of Comminution (APOC). Metoda ini diketahui menghasilkan tablet dengan kekuatan mekanik yang lebih besar dan kecepatan disolusi zat aktif yang lebih besar dibanding tablet yang diperoleh dengan cara granulasi basah. Tetapi bagaimanapun pemilihan metoda pembuatan tablet yang menekankan pada hasil yang memiliki karakteristik disolusi yang baik harus tetap mempertimbangkan kecocokannya dengan zat aktif yang digunakan. Misalnya zat aktif tidak tahan dengan suhu pengeringan (panas) atau terhidrolisa dengan adanya air, sebaiknya tidak dibuat dengan metoda granulasi basah. Sedangkan zat aktif yang merupakan polimorf yang dengan penggerusan dapat terjadi polimorf yang tidak aktif secara biologi maka tidak dapat digranulasi dengan cara APOC.

Kekuatan Kompresi (Pencetakan)
Kekuatan kompresi pada satu sisi menyebabkan penambahan luas permukaan partikel tablet yang memberi efek meningkatkan disolusi zat aktif, tetapi pada sisi yang lain memberi efek menurunkan disolusi karena meningkatnya ikatan antar partikel akan meningkatkan densitas sehingga akan meningkatkan kekerasan tablet.
Kekuatan kompresi berpengaruh pada densitas, porositas, kekerasan dan waktu hancur tablet. Porositas tablet dapat memfasilitasi penetrasi medium ke dalam tablet, sehingga membuat tablet lebih cepat hancur memungkinkan zat aktifnya terliberasi dari matriks tablet dan terdisolusi. Kekuatan kompresi yang besar akan mengurangi porositas tablet sehingga kemungkinan dapat berpengaruh pada disolusi zat aktifnya. Kekuatan kompresi yang besar juga akan meningkatkan kekerasan tablet, sehingga meningkatkan waktu hancurnya dan mungkin dapat menurunkan kecepatan disolusi zat aktifnya.
Jadi pengaruh kekuatan kompresi terhadap disolusi zat aktif dari tablet sebenarnya merupakan akibat berbagai faktor yang saling bergantung. Karena itu menentukan kekuatan kompresi harus mempertimbangkan faktor-faktor yang saling bergantung tersebut, yang penting diperoleh tablet dengan kekerasan yang optimal dan memiliki waktu hancur yang cukup singkat serta karakteristik disolusi zat aktifnya juga memenuhi syarat.

PENUTUP

Demikian sudah diuraikan faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi zat aktif dari sediaan tablet yang berasal dari sifat fisikokimia zat aktif, formulasi tablet dan proses pembuatan tablet. Dari uraian di atas teoritis bila ingin membuat tablet dengan kecepatan disolusi zat aktif yang maksimum dalam media yang dipersyaratkan maka dapat dicapai dengan menggunakan:
a. Pilih bentuk zat aktif yang memiliki kelarutan paling tinggi (misal bentuk garamnya)
b. Dilakukan pengecilan ukuran partikel zat aktif lebih dahulu sampai tingkat yang optimum
c. Pilih bentuk zat aktif yang anhidrat
d. Pilih bahan pengisi golongan amilum yang sudah ada di pasaran (spesifikasi jelas) digunakan dengan konsentrasi 5-20%
e. Pilih disintegran Ac-Di-Sol digunakan dengan konsentrasi yang sesuai
f. Pilih lubrikan Mg-sterat <1% bila zat aktif cukup hidrofil, atau pakai Na-lauril sulfat bila zat aktif sangat hidrofob dan kelarutan kecil
g. Pilih pengikat polivinilpirolidon 3-15%
h. Kalau perlu ditambahkan Na-Lauril Sulfat untuk meningkatkan pembasahan
i. Dibuat dengan metoda granulasi basah
j. Kekuatan kompresi sedang

Uraian di atas adalah uraian teoritis yang belum tentu dapat diterapkan pada semua zat aktif. Karena sesungguhnya untuk memperoleh kecepatan disolusi zat aktif yang maksimum itu harus melihat zat aktif yang digunakan, baru kemudian ditetapkan formulasinya (bahan-bahan pendukungnya) serta proses pembuatan tablet yang sesuai dengan sifat zat aktif tersebut .

Semoga 3 bagian tulisan ini bermanfaat buat anda.

O ya untuk bahan tulisan itu aku ngintip bukunya pak Hamed M. Abdou
(Dissolution, Bioavailability & Bioequivalence, Mack Publishing Company, Pensylvania, 53-105) dan bukunya pak Lieberman, pak Lachman dan pak Schwartz (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablet Volume 1, 2nd ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 88-120 ). 

MEMBUAT TABLET DENGAN KECEPATAN DISOLUSI ZAT AKTIF MAKSIMUM (Bagian 2 dari 3 Postingan)

FORMULASI TABLET

Bahan Pengisi
Kecepatan disolusi zat aktif dari sediaan tablet dapat dipengaruhi oleh bahan pengisi tablet yang digunakan. Pemakaian amilum sebagai bahan pengisi dengan konsentrasi 5-20% diketahui dapat meningkatkan kecepatan disolusi zat aktif karena adanya amilum berfungsi juga sebagai disintegran. Bila waktu hancur lebih cepat dapat diharapkan kecepatan disolusi juga meningkat. Underwood dan Cadwallader meneliti kemampuan beberapa jenis amilum dalam meningkatkan disolusi zat aktif dari sediaan tablet, dan hasilnya adalah kemampuan meningkatkan disolusi pada amilum kentang >amilum jagung>amilum garut (ararut)> amilum beras , bila pengujian disolusi menggunakan pengaduk tipe ‘stirring’. Sedangkan bila digunakan pengaduk tipe ‘oscillating’ maka kemampuan meningkatkan kecepatan disolusi pada amilum jagung>amilum beras>amilum garut>amilum kentang.

Disintegran
Disintegran adalah bahan yang digunakan untuk memecahkan tablet bila tablet terpapar pada lingkungan berair. Pemilihan disintegran yang baik umumnya akan mengantar pada peningkatan kecepatan disolusi. Secara umum dikenal enam golongan disintegran yaitu golongan amilum, ‘clay’, selulose, alginat, ‘gum’ dan lain-lain. Dari enam golongan itu ada yang dikenal dapat dipakai luas untuk berbagai macam zat aktif dan memberi waktu disintegrasi yang cukup pendek. Disintegran itu antara lain sodium starch glycolat (Primojel/Explotab), Starch 1500 (keduanya ini dari golongan amilum dengan beberapa modifikasi) dan Ac-Di-Sol yaitu sutu bentuk ‘crosslink’ dari karboksimetilselulosa natrium.Agar dapat membantu meningkatkan kecepatan disolusi harus dipilih disintegran yang memeberikan waktu hancur yang singkat tetapi juga cocok untuk zat aktif yang digunakan.

Lubrikan
Fungsi utama lubrikan adalah untuk mengurangi friksi pada antar partikel dan antara permukaan tablet dan dinding die selama pencetakan. Seringkali lubrikan juga berfungsi sebagai antiadherent dan glidan. Antiadherent itu untuk mencegah perlengketan ke punch dan dinding die. Sedang glidan untuk memperbaiki aliran granul/serbuk. Pemakaian lubrikan dan waktu pencampurannya yang tidak tepat dapat menurunkan efektivitas disintegran. Lubrikan hidrofobik seperti magnesium stearat akan membentuk film hidrofobik yang tipis di sekeliling eksipien tablet sehingga mencegah penetrasi air melewati pori tablet dan menunda disintegrasi tablet, dan biasanya hal ini dapat berpengaruh pada kecepatan disolusi zat aktifnya. Karena itu pemakaian lubrikan harus dalam jumlah yang tepat dan waktu pencampurannya dengan seluruh eksipien (serta zat aktif) harus dalam waktu yang tepat pula agar tidak berpengaruh secara signifikan terhadap waktu hancur dan disolusi zat aktifnya. Sebaliknya Natrium Laurilsulfat bila digunakan sebagai lubrikan akan meningkatkan kecepatan disolusi zat aktif. Hal ini terutama karena natrium lauril sulfat meningkatkan pembasahan dan penetrasi pelarut ke dalam tablet dan granul sebagai akibat dari turunnya tegangan permukaan antara permukaan partikel tablet dan pelarut (media disolusi).
Umumnya dengan evaluasi berbagai faktor, golongan logam stearat (magnesium/kalsium/natrium) paling baik digunakan sebagai lubrikan asalkan dalam jumlah kecil (<1%) dan dicampur dengan matriks (bahan-bahan) tablet dalam waktu yang cukup singkat. Tetapi bila bila karakteristik disolusi dari zat aktif yang hidrofobik sangat ingin ditingkatkan maka bisa digunakan surfaktan seperti natriun lauril sulfat sebagai lubrikan.

Bahan Pengikat
Bahan pengikat adalah zat yang ditambahkan untuk menambah kohesivitas atau kualitas ikatan dari serbuk bahan tablet untuk menjamin tablet tidak mudah pecah sesudah pencetakan. Bahan pengikat digunakan pada tablet yang dibuat dengan metoda granulasi basah.Yang termasuk bahan pengikat adalah larutan gelatin, amilum, gula, gum alam (akasia, tragakan) dan gum sintetik (polietilen glikol, polivinilpirolidon, veegum dan karboksimetilselulosa).
Metoda granulasi basah diketahui dapat meningkatkan kecepatan disolusi zat aktif yang kurang larut dengan cara membuat permukaan partikel menjadi lebih hidrofilik. Solvgang dan Finholt meneliti disolusi granul fenobrbital, fenasetin dan prednisolon lebih baik dibanding disolusi serbuknya. Disamping itu terbukti bahwa disolusi tablet hasil pencetakan granulnya juga lebih baik dari disolusi granulnya. Hal ini disebabkan oleh karena tablet menjadi lebih mudah terbasahi dan kenyataan bahwa adanya deformasi granul selama pencetakan meningkatkan luas permukaan sehingga pembasahan menjadi lebih efektif lagi. Pemilihan bahan pengikat harus disesuaikan dengan zat aktif dan dalam jumlah tepat agar diperoleh kualitas pengikatan yang diinginkan tetapi tidak mempengaruhi kualitas disintegrasi tablet dan disolusi zat aktifnya.

Zat Tambahan Lain
Zat tambahan lain di sini misalnya adalah surfaktan, zat pewarna dan komponen salut. Ada kalanya dalam formula tablet ditambahkan surfaktan terutama untuk tablet yang memiliki sifat permukaan hidrofobik dan kelarutan kecil. Penambahan dalam jumlah kecil (
Penambahan dalam jumlah besar (>harga konsentrasi misel kritik) surfaktan berfungsi untuk meningkatkan kelarutan zat aktif dengan cara membentuk misel dengan zat aktif sehingga hal ini akan meningkatkan disolusi juga.

Ada kalanya tablet perlu diberi warna sehingga dalam formulanya ditambahkan zat warna yang larut air. Kadang-kadang adanya zat warna ini dapat menurunkan kecepatan disolusi zat aktif . Hal ini terjadi pada disolusi Sulfatiazol yang diketahui menurun dengan adanya FD&C Blue No.1. Efek pengurangan disolusi ini disebabkan oleh molekul zat warna teradsorpsi pada permukaan partikel zat aktif sehingga mengahalangi disolusinya. Karena itu perlu kehati-hatian pada penambahan zat warna pada formula tablet agar tidak terjadi pengaruh pada kecepatan disolusi zat aktifnya.

Komponen salut khususnya shellac (selulosa asetat ftalat) dapat memberi pengaruh yang signifikan pada kecepatan disolusi zat aktif dari tablet salutnya. Tetapi biasanya efek ini lebih disebabkan karena waktu hancur dan kelarutan zat salutnya daripada tablet intinya.

MEMBUAT TABLET DENGAN KECEPATAN DISOLUSI ZAT AKTIF MAKSIMUM (Bagian 1 dari 3 Postingan)

PENDAHULUAN

Disolusi secara umum didefinisikan sebagai proses melarutnya zat padat (dalam zat cair). Sedangkan tablet menurut Farmakope Indonesia edisi ketiga adalah sediaan padat, kompak, berbentuk silinder putih dengan kedua permukaan rata atau cembung, mengandung dalam jumlah tertentu satu atau beberapa jenis zat aktif dengan atau tanpa zat tambahan.

Disolusi zat aktif dalam sediaan tablet secara umum dipengaruhi oleh faktor yang menyangkut keadaan tablet itu sendiri dan faktor yang berhubungan dengan peralatan disolusi dan parameter pengujian disolusi.

Faktor yang mempengaruhi disolusi zat aktif dalam sediaan tablet yang menyangkut keadaan tablet itu sendiri meliputi:
a. Sifat-sifat fisikokimia zat aktif itu sendiri
b. Formulasi Tablet (pemilihan pengisi, pengikat, disintegran, lubrikan, zat tambahan lain)
c. Proses Pembuatan (metoda granulasi, gaya kompresi)

Faktor yang mempengaruhi disolusi zat aktif dalam sediaan tablet yang menyangkut peralatan dan parameter pengujian disolusi meliputi:
a. Pengadukan dan kecepatan pengadukan
b. Media disolusi (jenis, pH, viskositas, volume,’sink condition’, deaerasi, suhu dan tegangan permukaan)

Tulisan ini hanya membahas faktor yang mempengaruhi disolusi zat aktif dalam sediaaan tablet yang menyangkut keadaan tablet itu sendiri, dan pemilihan bahan untuk formulasi sehingga diperoleh tablet dengan kecepatan disolusi yang maksimum secara teoritis.

SIFAT-SIFAT FISIKOKIMIA ZAT AKTIF

Kelarutan Zat Aktif:
Kelarutan zat aktif (dalam media air) memegang peranan penting dalam disolusi. Sesuai dengan Rumus Noyes and Whitney yang dimodifikasi sebagai berikut:

R = dc/dt = k.DS/vh . [Cs – Ct] = k1 [Cs – Ct]

pada keadaan ‘sink condition’ persamaan di atas menjadi:
R = k2.Cs

Dimana R = kecepatan disolusi; D=koefisien difusi; S=total luas permukaan partikel ; v=volume media disolusi; h= tebal lapisan difusi; sedangkan k, k1 dan k2 adalah konstanta disolusi pada masing-masing persamaan di atas.

Dari persamaan R = k2 Cs bila dibuat plot antara R dan Cs harus diperoleh garis lurus dengan kemiringan = k2.

Dari penelitian yang dilakukan oleh Hamlin, et al, pada 45 jenis zat dengan kelarutan yang berbeda disimpulkan bahwa kecepatan disolusi berbanding lurus dengan harga kelarutannya (dalam medium yang sama). Dan secara matematis ditemukan hubungan R = 2,24.Cs, yang berarti kecepatan disolusi berbanding lurus dengan 2,24 kali harga kelarutannya. Jadi kecepatan disolusi akan makin besar pada zat aktif yang harga kelarutannya dalam medium disolusi makin besar.

Pembentukan Garam:
Pembentukan garam merupakan suatu pendekatan yang umum dilakukan dalam usaha untuk meningkatkan kelarutan zat dan kecepatan disolusinya. Hasil studi yang dilakukan oleh Nelson menunjukkan bahwa kecepatan disolusi beberapa asam lemah lebih rendah dibanding kecepatan disolusi garam dari asam-asam lemah tersebut. Karena itu bila dalam formulasi sediaan tablet memungkinkan untuk memilih zat aktif dalam bentuk garamnya, maka ada kemungkinan akan diperoleh kecepatan disolusi yang lebih tinggi.

Ukuran Partikel:
Seperti diketahui kelarutan suatu zat bergantung pada ukuran partikel zat tersebut. Persamaan Ostwald-Freundlich sebagai menyatakan:
ln S sebanding dengan 1/r

dimana S adalah kelarutan zat dan r adalah jari-jari ukuran partikel. Jadi log naturalis kelarutan berbanding terbalik dengan ukuran partikel. Bila ukuran partikel makin kecil (jari-jari kecil) maka harga ln S akan makin besar maka S (kelarutan) akan makin besar juga. Bila kelarutan makin besar maka diharapkan kecepatan disolusi akan bertambah besar pula. Karena itu untuk meningkatkan kecepatan disolusi zat aktif dari tablet bila memungkinkan perlu dilakukan pengecilan ukuran partikel zat aktif sampai tingkat yang mikro. Pengecilan partikel secara ekstrem ini tidak dapat dilakukan secara milling biasa tetapi harus dengan metoda khusus seperti mendispersikan zat aktif dalam pembawa yang larut air seperti larutan PVP.

Keadaan Kristal:
Karakteristik keadaan padat zat aktif seperti amorfisitas, kristalinitas, keadaan hidrasi, solvasi dan struktur polimorfik diketahui memberi pengaruh pada kecepatan disolusi. Banyak penelitian menunjukkan bahwa bentuk anhidrat memiliki kelarutan yang lebih tinggi daripada bentuk hidratnya, hal ini terbukti pada ampisilin, kalsium sulfat dan teofilin, yang bentuk anhidratnya memiliki kelarutan lebih besar dari bentuk hidratnya, dengan demikian kecepatan disolusinya juga lebih tinggi dari bentuk hidratnya.

Polimorfisme:
Polimorfisme pada zat aktif diketahui potensial memberi perbedaan kecepatan disolusi pada setiap bentuk polimorfnya. Biasanya bentuk-bentuk polimorf memberi kecepatan disolusi lebih baik daripada bentuk stabilnya. Karena itu dalam usaha untuk meningkatkan disolusi zat aktif, bila memungkinkan dipilih bentuk polimorf yang diketahui memberikan kecepatan disolusi terbesar.

FORMULASI TABLET KUNYAH EKSTRAK DAGING DAUN LIDAH BUAYA (Aloe vera, L) SEBAGAI LAKSATIF

Latar Belakang

Indonesia sangat kaya akan hasil bumi khususnya tanaman obat yang jumlahnya sangat banyak, maka penelitian-penelitian yang mengarah tanaman obat yang dapat digunakan sebagai dasar pembuatan obat tradisional yang dibuat dalam bentuk dan kemasan yang menarik. Obat tradisional sudah diupayakan untuk ditingkatkan kualitasnya baik dari segi proses pembuatannya maupun dari segi bentuk sediaannya. Dampak negatif penggunaan bahan sintesis menyebabkan kecenderungan masyarakat dewasa ini untuk kembali ke bahan alami. Kecenderungan ini meningkatkan minat masyarakat untuk menggunakan obat tradisional sebagai alternatif utama dalam pengobatan, pemeliharaan kesehatan, maupun kosmetik. 

Selanjutnya bisa di download di bawah ini
( Full Text )
Download Text